重磅研究：减低剂量化疗联合贝林妥欧单抗一线治疗B-ALL，CR率达100%
重磅研究：减低剂量化疗联合贝林妥欧单抗一线治疗B-ALL，CR率达100%
新诊断费城染色体阴性急性B淋巴细胞白血病（Ph阴性B-ALL）的传统化疗方案复发率高且总生存（OS）率不佳。近年来，免疫治疗的兴起为患者提供了更多治疗选择。苏州大学附属第一医院陈苏宁教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》发表了一项重要研究，探讨了减低剂量化疗联合贝林妥欧单抗用于新诊断Ph阴性BCP-ALL患者诱导治疗的疗效和安全性。研究结果显示，这种新型治疗方案的完全缓解（CR）率高达100%，开启了B-ALL前线治疗的新篇章。
研究背景与目的
通常情况下，Ph阴性BCP-ALL患者经常规多药化疗后，70%-80%患者可获得完全缓解（CR）。然而，30%-50%患者仍呈微小残留病（MRD）阳性状态，常导致疾病复发，而且化疗相关毒性限制了这些方案的使用。
贝林妥欧单抗是一种CD3/CD19双特异性T细胞抗体，在复发/难治或MRD阳性的BCP-ALL患者中显示出较好的疗效。目前研究者也在积极探索贝林妥欧单抗在Ph阴性BCP-ALL患者中的早期诱导治疗效果。新诊断BCP-ALL患者的肿瘤负荷较高，在使用贝林妥欧单抗之前进行桥接化疗可能会降低CD19的选择压力和相关毒性。因此，陈苏宁教授团队开展了这项临床研究。
研究数据解读
该研究是在中国开展的一项前瞻性、多中心、单臂、II期临床研究，共纳入35例新诊断Ph阴性BCP-ALL患者。诱导方案包括减低剂量化疗（伊达比星、长春地辛、地塞米松），随后进行为期2周的贝林妥欧单抗治疗。主要终点是诱导治疗一个周期后的复合完全缓解（CRc）率，其中CRc=CR+伴血液学不完全恢复的CR（CRi）。患者的中位年龄为42（15-65）岁，26%的患者白细胞计数超过30×109/L，49%的患者存在不良细胞遗传学或分子学改变。
最后一次随访时间为2024年4月15日。在减低剂量化疗后，33例患者的骨髓评估显示未达CRc或MRD阴性。在贝林妥欧单抗治疗2周后，94%（33/35）的患者获得CRc，86%（30/35）的患者实现MRD阴性。有2例患者延长使用贝林妥欧单抗至4周，最终CR率为100%（35/35），MRD阴性的CR率达89%（31/35）。患者达到CR的中位时间为22天。
亚组分析显示，基于传统预后因素（性别、年龄、白细胞计数和诊断时的遗传学风险分层）或使用贝林妥欧单抗之前的骨髓原始细胞占比，治疗疗效没有统计学差异，也提示这个方案其实有比较重要的普遍适用性。中位随访时间为11.5个月，估计1年OS率为97.1%，1年无进展生存（PFS）率为82.2%。安全性方面，诱导治疗4周内无死亡发生，明显低于强化化疗2%-10%的死亡率。中性粒细胞恢复的中位时间仅为7天，短于常规化疗的16-20天。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为14%，均为1级。
研究结果表明，对于新诊断Ph阴性BCP-ALL，减低剂量化疗联合贝林妥欧单抗是一种有效且耐受性良好的诱导方案。
对中国B-ALL临床实践的积极意义
随着CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗、靶向CD19的CAR-T细胞治疗、靶向CD22的抗体-药物偶联物（ADC）的上市，中国B-ALL尤其是Ph阴性B-ALL的治疗格局发生了改变。除适用于复发或难治性B-ALL治疗外，在早期诱导治疗中，免疫治疗的应用仍存在较大的探索空间。
对于成人Ph阴性ALL，尤其是老年患者，传统诱导治疗方案为四药或五药联合化疗，通常需要持续四周，患者的早期死亡率不容忽视，且有较多的患者会出现严重的感染如肺部感染。包括贝林妥欧单抗在内的免疫治疗药物在B-ALL特别是Ph阴性B-ALL的诱导治疗中具有重要的应用前景。根据本研究结果，患者经一周的减低剂量三药化疗方案联合两周的贝林妥欧单抗诱导治疗后，相较于四药或五药联合化疗，缓解率提高约15%，肺部感染及血流感染仅为化疗的1/3左右，严重程度相对减轻。此外，细胞因子释放综合征（CRS）、ICANS等不良反应整体可控。
贝林妥欧单抗作为免疫治疗药物的代表之一，在未来将成为诱导治疗方案的重要组成部分，相信贝林妥欧单抗会成为中国成人和儿童特别是老年新诊断B-ALL患者诱导治疗的重要药物。期待未来的随机对照研究能够进一步验证该药与低剂量化疗方案联合使用时，与传统多药联合化疗之间的差异。
贝林妥欧单抗在B-ALL中的应用前景
对于复发或难治性BCP-ALL的治疗，贝林妥欧单抗于2014年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，先后获批用于治疗成人及儿童患者，2020年在国内获批成人适应症，随后扩展到儿童适应症。2024年，贝林妥欧单抗被FDA批准“无论MRD状态，新诊断成人/儿童CD19阳性Ph阴性BCP-ALL患者的巩固治疗”适应证，在前线治疗中取得突破。总体而言，贝林妥欧单抗在ALL的治疗中担任着重要角色。
在Ph阳性B-ALL患者中，贝林妥欧单抗联合三代TKI治疗可以产生较高的治愈率。美国MD Anderson癌症中心研究者报告的数据显示，贝林妥欧单抗联合ponatinib治疗新诊断Ph阳性ALL患者，中位随访24个月，完全分子学缓解率为83%，估计三年OS率为91%[2]。另外，GIMEMA LAL2116临床研究旨在探索一线达沙替尼/贝林妥欧单抗方案诱导/巩固治疗新诊断成人Ph阳性ALL的疗效与安全性，长期结果显示，中位随访53个月，OS率为80.7%[3]。因此，对于Ph阳性B-ALL而言，TKI联合贝林妥欧单抗的诱导巩固策略，以及必要的腰椎穿刺鞘内注射治疗，可以改善多数患者的预后。
在Ph阴性B-ALL患者中，发表于《新英格兰医学杂志》的E1910研究将诱导和强化治疗后达到MRD阴性状态的成人BCP-ALL患者按1:1比例随机分配，接受贝林妥欧单抗+标准巩固化疗或仅标准巩固化疗[4]。结果显示，与仅巩固化疗相比，贝林妥欧单抗+巩固化疗显著改善MRD阴性患者的OS（P=0.002），这提示异基因造血干细胞移植可能并不是所有患者在第一次完全缓解（CR1）期都需要考虑的选择。未来临床需要探索更精确的分层策略，对于无预后不良遗传学异常如KMT2A重排（又称MLL重排）的患者，免疫联合化疗有望为其带来治愈希望。
不仅如此，GOLDEN GATE研究探索了贝林妥欧单抗在Ph阴性B-ALL全程治疗（诱导、巩固、维持）中的应用价值[5]，国内的研究者也在这方面开展了一系列工作。未来在Ph阴性B-ALL的治疗中，从诱导阶段开始，将贝林妥欧单抗与小剂量化疗联合使用，以实现更佳缓解。在CR1期，患者将接受多周期的免疫治疗联合化疗，并通过多参数流式细胞术和二代测序（NGS）检测，对患者进行更精确的MRD监测和风险再分层，这种综合治疗策略有望使更多患者实现临床治愈，让异基因造血干细胞移植不再是成人B-ALL患者CR1后的一线方案。
参考文献
1.Lu J, et al. Reduced-dose chemotherapy and blinatumomab as induction treatment for newly diagnosed Ph-negative B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: a phase 2 trial. J Hematol Oncol 17, 79 (2024).
2.Kantarjian H, et al. Results of the Simultaneous Combination of Ponatinib and Blinatumomab in Philadelphia Chromosome-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024 Jul 19:JCO2400272.
3.Foà R, Bassan R, Elia L, et al. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024 Mar 10;42(8):881-885.
4.Litzow MR, et al. Blinatumomab for MRD-Negative Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):320-333.
5.Elias Jabbour, et al. BLINATUMOMAB ALTERNATING WITH LOW-INTENSITYCHEMOTHERAPY (LIC) IN OLDER ADULTS WITH NEWLY DIAGNOSED B-CELLACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL): SAFETY RUN-IN FOLLOW-UP FORTHE PHASE 3 GOLDEN GATE. 2024 EHA P416.