首个AKT抑制剂获批上市，为乳腺癌治疗带来新突破

首个AKT抑制剂获批上市，为乳腺癌治疗带来新突破

近年来，随着对肿瘤发生机制的深入研究，PI3K/AKT/mTOR信号通路已成为肿瘤治疗的重要靶点。作为该通路的关键成员，AKT和mTOR在调控细胞生长、代谢和存活等生物学过程中发挥着核心作用。近期，首个PI3K抑制剂Idelalisib和首个AKT抑制剂Capivasertib的成功上市，为肿瘤治疗带来了新的希望。

AKT，又称蛋白激酶B（PKB），是一种分子量约60kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有三个亚型：AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）。这些亚型具有相似的结构，均由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域和羧基末端的调节结构域组成，且具有80%的序列同源性。AKT在调节代谢、细胞存活、血管生成等多种生物反应中发挥重要作用。

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是PI3K/AKT信号通路下游的关键效应分子，主要以两种不同的复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。其中，mTORC1主要调控细胞生长和代谢，而mTORC2则参与调控细胞骨架和细胞存活。AKT通过磷酸化mTOR的Ser2448位点来调节mTORC1的活性，这一过程是PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键环节。

在PI3K/AKT/mTOR通路中，PI3K被激活后催化生成PIP3，进而招募并激活Akt。活化的Akt通过抑制TSC1/TSC2复合物释放Rheb，最终导致mTORC1的活化。此外，Akt还能直接磷酸化PRAS40，解除其对mTORC1的抑制作用，从而间接促进mTORC1的活性。

PI3K/AKT/mTOR通路在38%的癌症患者中存在异常，AKT过度激活在超过50％的肿瘤中出现，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等。因此，这一通路已成为肿瘤治疗的重要靶点。

Idelalisib（商品名Zydelig）是一种口服的选择性PI3Kδ抑制剂。PI3Kδ是PI3K信号通路中的关键酶之一，Idelalisib通过特异性地抑制PI3Kδ活性，能够阻断异常免疫信号和细胞增殖信号的传递，从而抑制癌细胞的发展和生长。

在淋巴瘤的治疗中，Idelalisib展现出了令人瞩目的疗效。针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的临床试验显示，Idelalisib能够显著延长患者的无进展生存期，减少癌症细胞的扩散，并改善病情。特别是在与其他药物联合使用时，Idelalisib的疗效更为显著。例如，在与利妥昔单抗联合治疗的临床试验中，Idelalisib显著提高了CLL患者的总缓解率，延长了患者的生存时间。

2023年11月17日，美国FDA批准了首个AKT抑制剂Capivasertib（商品名Truqap）上市，与Faslodex（氟维司群）联用，治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。这一突破性进展为肿瘤治疗带来了新的希望。

Capivasertib是一种ATP竞争性抑制剂，可抑制AKT三种亚型。它通过"霸占"AKT的ATP结合位点，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PI3K/AKT/mTOR通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长和代谢过程。

在III期双盲、随机的CAPItello-291研究中，Capivasertib联合氟维司群的疗法与对照组相比，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）。在总人群中，PFS从3.6个月延长至7.2个月，疾病进展或死亡风险降低了50%。这一突破性成果为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。

尽管AKT抑制剂的研发面临诸多挑战，但其在肿瘤治疗中的巨大潜力已得到充分验证。目前，全球共有55款AKT抑制剂在研项目，其中近50%（27款）处于临床前阶段，进入临床Ⅲ期的仅有6款。

国内企业来凯医药的Afuresertib同样抑制所有三种AKT亚型，目前处于临床Ⅲ期阶段。Ib期研究结果显示，相比氟维司群单药治疗PFS（3-4个月），Afuresertib联合氟维司群的中位PFS增加到7.3个月，同时表现出良好的安全性。这款AKT抑制剂的适应症涵盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌及子宫内膜癌等多种癌症。

随着对AKT/mTOR信号通路的深入研究，以及更多选择性抑制剂的开发，精准医疗在肿瘤治疗中的应用将更加广泛。AKT/mTOR靶点有望成为肿瘤治疗的重要突破口，为患者带来更多有效的治疗选择。