八项重磅研究揭示疾病新机制，为癌症和糖尿病治疗带来希望
八项重磅研究揭示疾病新机制，为癌症和糖尿病治疗带来希望
近期，Nature Communications和Science Advances等高影响因子期刊发表了多项重要研究，涉及癌症代谢、免疫治疗、基因编辑技术在CAR-T疗法中的应用、糖代谢调控机制、慢性疼痛的神经生物学基础、糖尿病肾病的细胞特异性机制、神经退行性疾病的分子机制、以及化疗耐药性的克服策略等。这些研究为相关领域的科研人员和生物医药行业的从业者提供了重要的参考价值。
酸性癌细胞竟能“资助”缺氧癌细胞？SCD1是关键！
比利时天主教鲁汶大学的Olivier Feron团队在Nature Communications发表研究，发现肿瘤中酸性暴露细胞通过脂肪酸代谢支持缺氧细胞的生存，表明SCD1为潜在抗肿瘤靶点。
肿瘤微环境的酸性和缺氧区域对癌症的恶性进展至关重要。研究发现，酸暴露细胞和缺氧细胞在空间上并不完全重叠，但代谢上却相互依赖。酸性细胞通过SCD1生成单不饱和脂肪酸（MUFA），为缺氧细胞提供代谢资源；同时，抑制SCD1不仅诱导酸性细胞发生铁死亡，还会破坏缺氧细胞对MUFA的依赖，从而显著抑制肿瘤生长！
此外，酸性细胞通过SCD1活动生产并利用单不饱和脂肪酸（MUFA），而缺氧细胞依赖于外源性MUFA的供给。抑制酸性细胞中的SCD1会剥夺缺氧细胞对这些资源的获取，从而放大治疗效果。这一研究为靶向酸性癌细胞的代谢弱点提供了新的治疗思路。
“雄激素武器”可逆转癌症进展
美国威尔康奈尔医学院的Christopher E. Barbieri团队在Nature Communications发表研究，表明激活雄激素反应元件（ARE）能够恢复前列腺癌细胞的抑癌功能。
前列腺癌的恶性进展与雄激素受体（AR）的异常活性密切相关，但其抑癌功能的丧失机制尚未明确。研究发现，ARE是前列腺癌抑癌基因的“开关”，其活性在前列腺癌中显著下降。通过基因组范围内的分析发现，ARE驱动的转录程序具有促进分化和抑制肿瘤生长的功能。进一步研究表明，激活ARE可恢复肿瘤抑制性转录程序，导致AR+癌细胞的死亡，而正常前列腺细胞对此具有耐受性。通过敲低ARE调控因子FOXA1和HOXB13，研究进一步验证了ARE对前列腺癌抑制的分子机制。
因此，ARE调控的转录网络不仅是正常前列腺功能的核心，还可以在癌细胞中被重新激活以抑制肿瘤，显示出潜在的治疗价值。
CAR-T疗法再突破！新靶点CUL5显著提升疗效！
日本名古屋大学的Yoshitaka Adachi团队在Nature Communications发表研究，发现Cullin-5（CUL5）缺失增强了CAR-T细胞的增殖和效应功能，为优化CAR-T疗法提供了新的基因靶点。
CAR-T细胞治疗对某些癌症具有显著疗效，但其功能易受细胞增殖能力和存活时间的限制。本研究通过全基因组CRISPR筛选发现，CUL5缺失能显著增强CAR-T细胞的增殖能力和效应功能。STAT3/STAT5信号通路的活性显著增强，而JAK1和JAK3的降解延迟，进一步维持了信号通路的活跃状态。体内实验进一步验证了CUL5敲低增强CAR-T细胞抗肿瘤作用的效果，特别是在肿瘤小鼠模型中，其表现出更强的肿瘤清除能力。
糖代谢失控的幕后黑手？G12/13信号
美国NIH的Jürgen Wess团队在Nature Communications发表研究，揭示了G12/13信号通过ROCK1/JNK通路调控肝脏葡萄糖生成，导致胰岛素抵抗。
肝葡萄糖生成（HGP）是维持血糖稳态的核心机制，但其异常增强会导致代谢紊乱和胰岛素抵抗。研究通过构建G12/13信号缺失小鼠模型，结合人类肝细胞实验，发现G12/13信号通过ROCK1/JNK通路显著促进肝葡萄糖生成（HGP），导致血糖水平升高。此外，研究还通过胰岛素敏感性测试和代谢组学分析，发现G12/13信号的过度活跃与胰岛素抵抗及脂质代谢异常高度相关。实验进一步证明，抑制G12/13信号不仅可以有效减少HGP，还能够改善代谢紊乱的整体表现。作者在模型动物中验证了这一结论，观察到G12/13信号的抑制能够降低血糖水平并改善胰岛素敏感性，显示其作为治疗代谢紊乱潜在靶点的临床价值。
慢性疼痛的秘密——膜脂质纳米域竟能影响神经兴奋！
美国圣路易斯大学的Gucan Dai团队在Nature Communications发表研究，揭示膜脂质微区对HCN通道的调控机制，并首次将其与慢性疼痛关联起来。
膜脂质微区是细胞膜中高度动态的结构，对信号传递和离子通道的功能调节起重要作用。研究发现，膜脂质微区的破坏显著增强了DRG神经元中超极化激活环核苷酸门控通道（HCN通道）的开放概率，这种过度激活导致神经元异常兴奋并诱发慢性疼痛。此外，实验表明，通过补充胆固醇等方式恢复膜脂质微区的完整性，可以显著降低HCN通道的活性，从而有效缓解疼痛症状。进一步研究通过分子和电生理手段确认，HCN2亚型是膜脂质微区调控疼痛信号的关键通道蛋白。研究团队还在大鼠模型中验证了这一机制，显示恢复膜脂质微区的结构不仅可以减轻外周神经兴奋引发的慢性疼痛，还对其他炎症相关性疼痛模型具有保护作用。因此研究提出，靶向膜脂质微区的药物策略可能成为治疗慢性疼痛的全新方向。
糖尿病肾病背后的细胞谜题
英国布里斯托大学医学院的Richard J. M. Coward等人在Nature Communications期刊发表研究，通过研究胰岛素抵抗对糖尿病肾病相关分子机制的影响，揭示了细胞特异性机制和潜在治疗靶点。
糖尿病肾病是全球范围内终末期肾衰竭的主要原因，而胰岛素抵抗被认为是其关键驱动因素之一。本研究通过构建胰岛素敏感和胰岛素抵抗的模型，利用转录组学和蛋白质组学阐明了胰岛素抵抗导致的分子变化。结果显示，所有人类关键肾脏细胞（足细胞、肾小球内皮细胞、系膜细胞和近端小管细胞）在胰岛素抵抗状态下均表现出一致的分子通路紊乱，如炎症反应和代谢失调，同时不同细胞类型还展现出独特的基因表达特征。通过与糖尿病肾病患者的肾活检样本数据对比，研究验证了体外模型的可靠性，为进一步研究糖尿病肾病的机制及治疗策略奠定了基础。
YY1让多巴胺神经元“休眠自救”
美国德克萨斯大学西南医学中心的Peter M. Douglas等人在Nature Communications期刊发表研究，揭示YY1通过调控基因表达及G4 DNA结构保护多巴胺能神经元免受应激损伤。
神经元在面对环境或内在细胞压力时会触发一系列应激响应通路，但这些通路可能在压力过大时失效，导致神经退行性疾病的发生。多巴胺能神经元对氧化应激和DNA损伤高度敏感，与帕金森病等神经退行性疾病密切相关。本研究发现，YY1通过上调单胺囊泡转运蛋白VMAT2和抑制酪氨酸羟化酶（TH）合成，缓解多巴胺毒性。此外，YY1与G4 DNA结构的相互作用稳定了关键基因表达，促使神经元进入“传递性休眠”状态以优先生存。本研究揭示了YY1通过调控基因表达保护神经元的新机制，为未来治疗提供了理论基础。
抗肿瘤T细胞的助推剂：H2S缓解应激，激活免疫
美国南卡罗来纳医科大学的Shikhar Mehrotra等人在Science Advances期刊发表研究，揭示了H2S-Prdx4轴在缓解高尔基体应激并增强抗肿瘤T细胞功能中的关键作用。
尽管肿瘤反应性T细胞的过继转移在某些癌症治疗中取得了显著效果，但其疗效常因肿瘤微环境（TME）引发的应激和T细胞功能耗竭而受限。作者指出，肿瘤微环境中的高尔基体应激是T细胞功能耗竭的关键原因。本研究发现，H2S通过激活Prdx4的内质网-高尔基体转运，显著缓解应激并提高T细胞的蛋白质翻译和免疫效能。H2S处理的T细胞表现出更强的抗肿瘤效应，并且能够促进T细胞干细胞样表型的维持（如CD62L+CD44+表型），增强了长期抗肿瘤能力。
破解化疗耐药难题！VRAC调控顺铂敏感性
美国Cedars-Sinai Medical Center的Dan Theodorescu和University of Colorado Anschutz Medical Campus的James C. Costello等人在Science Advances期刊发表研究，揭示了NPEPPS通过调控VRAC功能影响顺铂化疗敏感性的分子机制。
顺铂作为一种广泛应用的化疗药物，主要通过DNA损伤作用杀死肿瘤细胞，但由于多种耐药机制的存在，其疗效受到显著限制。本研究发现，NPEPPS通过与VRAC亚基LRRC8A结合抑制通道功能，减少顺铂摄取并增强耐药性。此外，NPEPPS/VRAC表达比值可预测患者对顺铂的敏感性，为精准化疗提供了生物标志物。通过基因敲低和药物干预，研究表明破坏NPEPPS-VRAC相互作用可以显著提高顺铂在肿瘤细胞中的积累，增强其抗肿瘤活性。