北理工团队发现SMURF1-PPP3CB调控自噬新机制

北理工团队发现SMURF1-PPP3CB调控自噬新机制

自噬是细胞内一种重要的降解和回收机制，通过形成自噬体和自噬溶酶体来清除受损的细胞器和错误折叠的蛋白质，从而维持细胞稳态。近年来，越来越多的研究表明，自噬在癌症、神经退行性疾病等多种疾病的发生发展中扮演着关键角色。然而，自噬的精细调控机制仍有许多未解之谜。

近日，北京理工大学生命学院董磊教授课题组在自噬领域取得重要突破，揭示了SMURF1通过泛素化修饰PPP3CB，促进TFEB的核转位和激活，从而调控受损溶酶体的自噬降解。这一发现不仅深化了我们对自噬机制的理解，还可能为癌症等疾病的治疗提供新的靶点。

SMURF1与PPP3CB：调控TFEB的关键角色

在正常情况下，自噬转录因子TFEB主要位于细胞质中，当细胞需要增强自噬时，TFEB会转移到细胞核内，激活一系列自噬相关基因的表达。董磊教授团队发现，这一过程受到SMURF1和PPP3CB的精细调控。

研究显示，当溶酶体受损时，半乳糖凝集素（galectins）会识别损伤信号，并招募SMURF1和PPP3/calcineurin到溶酶体表面，形成LGALS3-SMURF1-PPP3/calcineurin复合体。其中，PPP3CB作为桥梁，通过去磷酸化LGALS3促进其开放构象的形成。同时，SMURF1能够泛素化修饰PPP3CB，增强对TFEB的招募。

揭示溶酶体损伤应答新机制

进一步的研究揭示了这一调控机制的细节：SMURF1对PPP3CB的K63泛素化增强了对TFEB的招募。活化的PPP3CB和调节亚基PPP3R1直接与TFEB相互作用，促进TFEB的构象校正，进而激活TFEB靶向基因的转录。这一过程对于清除受损溶酶体、维持细胞稳态至关重要。

这一发现首次揭示了PPP3CB和SMURF1在溶酶体损伤应答中的协同作用机制，为理解自噬调控提供了新的视角。更重要的是，这一机制可能成为未来开发癌症等疾病治疗策略的新靶点。

未来展望

董磊教授表示，这一发现不仅有助于我们更好地理解自噬在细胞稳态维持中的作用，还可能为开发新的癌症治疗方法提供线索。通过靶向SMURF1或PPP3CB，未来或许能够设计出更有效的药物，用于治疗与自噬失调相关的疾病。

这一研究成果发表在自噬领域顶级期刊《Autophagy》上，得到了国家自然科学基金等多项资助。该研究由北京理工大学的夏琴副研究员担任第一作者，董磊教授为通讯作者。这一突破不仅体现了中国在基础科研领域的进展，也为全球自噬研究领域贡献了新的重要发现。