胰腺癌治疗迎来新突破：自噬信号通路和CAR-M细胞疗法双管齐下

胰腺癌治疗迎来新突破：自噬信号通路和CAR-M细胞疗法双管齐下

胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，患者的5年生存率低于10%，手术、放化疗等常见治疗手段的获益有限。近年来，针对胰腺癌的新疗法研究取得了重大突破。研究表明，自噬信号通路在胰腺癌的治疗中扮演关键角色。特别地，uPAR通过抑制细胞自噬，促进了胰腺癌细胞的增殖、侵袭和化疗抵抗。这一发现不仅揭示了胰腺癌发展的新机制，也为开发新的靶向治疗方法提供了重要线索。未来，通过深入研究自噬信号通路，有望找到更加有效的胰腺癌治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。

胰腺癌在2021年的死亡率为7.36/10万人，在中国恶性肿瘤死亡率中排名第七。其死亡率在50岁以后明显快速上升，男性死亡率略高于女性。高危人群包括遗传性胰腺癌高危人群、慢性胰腺炎患者、新发糖尿病患者和胰腺囊性肿瘤患者，数量超过3亿。由于胰腺癌早期筛查困难，五年生存率低，且我国的早期筛查率低于国际先进水平。

最新研究发现，尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）在胰腺癌中发挥重要作用。uPAR通过抑制细胞自噬，促进胰腺癌细胞的增殖、侵袭和化疗抵抗。具体来说，uPAR通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路调控胰腺癌细胞的上皮-间质转化（EMT）和化疗抵抗。

研究团队使用CRISPR/Cas9技术构建了uPAR缺陷模型，发现uPAR敲除后，胰腺癌细胞的增殖和迁移能力显著降低，对化疗药物吉西他滨的敏感性也降低。进一步研究显示，uPAR通过抑制p38MAPK信号通路和自噬信号通路，防止FAK介导的耐药性和细胞休眠。这一发现揭示了胰腺癌发展的一个新机制，为开发新的靶向治疗方法提供了重要线索。

北京协和医院赵玉沛院士、廖泉教授团队在Molecular Cancer杂志发表论著，报道了该团队研发的一款原创性靶向c-MET信号通路的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M-c-MET）在胰腺癌治疗中的应用。研究发现，该细胞具有抑制胰腺癌进展和提高化疗药效果的能力，证明了该细胞治疗胰腺癌的安全性和有效性。

CAR-M-c-MET细胞可以特异性结合并杀伤胰腺癌细胞，与化疗药物有协同作用，显著增强临床常规化疗药物的杀伤作用。在动物实验中，该细胞注射到NOD/SCID荷瘤小鼠的模型腹腔中，会快速向胰腺癌组织浸润富集，并显著抑制肿瘤生长。在实验中，该细胞活性维持超过了30天，显著延长NOD/SCID荷瘤小鼠的生存期，而且没有明显毒副作用。

这一研究成果是国际首例按照《药品生产质量管理规范》（GMP）标准生产的CAR-M细胞所完成的临床前研究。相关成果已获批国家发明专利以及《国际专利合作条约》（PCT）专利。团队发起的“CAR-M-c-EMT细胞治疗晚期胰腺癌”的临床研究已通过伦理审查，即将正式进入临床研究阶段。

这些新发现为胰腺癌治疗带来了新的希望。通过靶向uPAR和c-MET信号通路，可以开发出更有效的治疗方案。特别是CAR-M疗法，作为一种新型的免疫治疗方法，具有特异性识别和杀伤胰腺癌细胞的能力，与传统化疗药物有协同作用，有望成为胰腺癌治疗的新选择。

然而，这些研究仍处于实验室阶段，距离临床应用还有一定距离。未来需要进一步研究这些治疗方法的安全性和有效性，以及如何将其应用于临床实践。同时，还需要探索如何将这些新疗法与现有治疗方法结合，以提高治疗效果。尽管如此，这些突破性研究为胰腺癌治疗带来了新的希望，为提高患者生存率和生活质量提供了新的可能性。