异齿红景天和SGLT2抑制剂：新型降糖药物的未来之星

异齿红景天和SGLT2抑制剂：新型降糖药物的未来之星

糖尿病已成为全球公共卫生领域的重大挑战，随着全球糖尿病发病率的上升，降糖减重类药物市场呈现出持续增长的态势。其中，GLP-1药物以其独特的降糖减重机制、良好的治疗效果及安全性，正逐渐成为糖尿病及减重治疗领域的明星药物。

近日，中国科学院新疆理化技术研究所的研究团队在异齿红景天降糖活性研究方面取得了重要进展，证实了其显著的降糖和抗氧化活性。与此同时，钠-葡萄糖耦联转运体2（SGLT2）抑制剂作为一种新型口服降糖药物，也被证明可通过多种途径有效控制血糖水平。这两项研究成果为糖尿病患者带来了新的希望，预示着新型降糖药物的发展前景广阔。

异齿红景天（Rhodiola heterodonta）根在塔吉克斯坦传统医学中被用作降血糖的草药茶。然而，相关研究报道仅限于中亚和印度等国，异齿红景天降糖作用尚未得到广泛关注，也缺少相关的科学研究。

中国科学院新疆理化技术研究所民族药研究创新团队阿吉艾克拜尔·艾萨研究员课题组研究发现，异齿红景天根提取物（RHRE）展现出显著抑制糖尿病发生发展中关键酶-α-葡萄糖苷酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）活性的能力和良好的自由基清除能力。

为揭示其药效物质基础和作用机制，课题组首先通过LC-MS/MS分析，确定黄酮类和酚酸类化合物为主要成分，并解析其中主要的26种化合物。网络药理学预测结果显示，磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）信号通路是异齿红景天根提取物发挥降糖作用的关键通路。

分子对接及体外实验结果也验证了这一预测，分子对接结果表明，异齿红景天根提取物的核心成分与蛋白酪氨酸磷酸酶1B具有较强的结合亲和力，并通过激活核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1/溶质载体家族7成员11/谷胱甘肽过氧化物酶4（Nrf2/HO-1/SLC7A11/GPX4）通路，缓解了胰岛素抵抗状态下大鼠成肌细胞（L6细胞）和人正常肝细胞（L02细胞）的氧化应激并抑制细胞铁死亡，从而发挥抗氧化和降糖作用。

研究结果表明，异齿红景天根提取物具有显著的降糖和抗氧化活性。该研究工作为异齿红景天根提取物相关药物、功能性食品和营养品在防治糖尿病和抗氧化领域的开发及应用提供了科学依据。

SGLT2抑制剂是一类新型口服降糖药物，目前发现其除了降糖效果外，还能降低射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者心血管事件结局风险。EMPEROR-Preserved大型随机、双盲、安慰剂对照的临床试验研究结果表明，恩格列净能降低HFpEF患者的心血管死亡或心衰住院风险的复合结局（P < 0.001）。

有关达格列净的DELIVER试验、索格列净的SOLOIST-WHF试验、埃格列净的VERTIS-CV试验均表明SGLT2抑制剂可降低HFpEF患者的心血管死亡风险和HF住院率。SGLT2抑制剂使HFpEF患者心血管事件结局获益的相关机制尚不明确。本文旨在介绍SGLT2抑制剂在治疗HFpEF患者病程中可能的作用机制

GLP-1的全称是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs），是一种由肠道L细胞所产生的具有多种药理学作用的激素，属于肠促胰素，在进餐后，吸收葡萄糖、蛋白质和脂肪后释放。

纵观GLP-1药物发展史，提高患者依从性和提升产品疗效这两条主线贯穿了其升级和迭代历程。而以如今GLP-1药物竞争局面而言，内卷基本已成定局，产品要想脱颖而出，仅凭有效性单方面几乎不太可能，未来五大方向或许会成为主要发力方向，即长效、口服、多靶点、联合用药以及多适应症。

目前，全球已上市的GLP-1RA药物包括：阿斯利康的艾塞那肽、诺和诺德的利拉鲁肽、阿斯利康的艾塞那肽微球、赛诺菲的利司那肽、GSK的阿必鲁肽、礼来的度拉糖肽、仁会生物的贝那鲁肽、诺和诺德的司美格鲁肽、豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽、礼来的替尔泊肽。长效化GLP-1药物凭借更好的患者依从性，销售取得巨大的成功，度拉糖肽和司美格鲁肽2022年全球销售额分别达到了74.4亿美元和93.42亿美元（不含口服）。

已上市GLP-1RA药物汇总及其长效化结构修饰途径
图片来源：《降糖减重明星药—GLP-1产业现状与未来发展》

常见的GLP-1RA长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。化学结构修饰常见的途径有：1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少 DPP-4 的快速降解；2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。

目前，大多数的GLP-1RA均为注射给药，诺和诺德的口服司美格鲁肽Rybelsus为首个且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求严格、繁琐。尚无非肽类口服小分子GLP-1RA获批上市。

（1）多肽类口服GLP-1药物
代表药物有口服司美格鲁肽。其原理是多肽进入胃肠道易被蛋白酶分解，口服司美格鲁肽通过吸收增强剂策略，利用SNAC修饰，增加司美格鲁肽分子的局部 pH，防止被胃蛋白酶降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使其穿透胃黏膜，从而被吸收入血液。
药融云数据库可查询司美格鲁肽化学数据
图片来源：药融云全球药物研发数据库

多肽类口服GLP-1药物的优势有高活性、低剂量、低毒性。多肽药物分子大小介于小分子化药和大分子蛋白质药物之间，相较于小分子，有更高的活性和更强的选择性。

其劣势有，体内稳定性较低，半衰期短，膜渗透性较低，生产工艺复杂，成本较高。用药要求严格：比如口服司美格鲁肽要求早晨空腹给药，服用时饮水不得超过 120ML，服用后等待至少30min再早餐。

（2）非肽类口服小分子GLP-1药物
目前尚无上市的小分子GLP-1RA药物。该类药物的原理是，大部分的小分子药物能够穿透细胞膜以及靶向细胞内蛋白， 且具口服的生物利用性，可以直接有效递送药物。与生物 制品相比，小分子药物的药代动力学与药效学特性更具预测性，因此相对应的药物治疗方案也更为单纯。

非肽类口服小分子 GLP-1药物的优势有分子量小、可以穿透细胞膜、不涉及免疫原性、稳定、可口服、易吸收、工艺成熟、易储存和运输、成本低。其劣势是对于没有适合作用口袋的靶点较难开发，特异性不高。

目前，小分子GLP-1RA全球临床进展最快的为礼来和中外制药合作研发的Orforglipron（LY3502970)，其为小分子口服GLP-1RA药物（一天一次），目前在临床III期阶段，适应症有降低心血管风险、肥胖、2型糖尿病。

Orforglipron全球临床试验信息及进度查询
图片来源：药融云全球临床试验数据库

据药融云数据库显示，Orforglipron的临床结果为：在26周时，受试者体重下降8.6%-12.6%，2型糖尿病受试者A1C平均降幅达2.1%；在36周时，受试者体重下降9.4%-14.7%。

其次，辉瑞的Danuglipron (PF-06882961)研发进度也较快，其2型糖尿病、肥胖适应症处于临床II期阶段，非酒精性脂肪性肝炎适应症处于临床I期阶段。 Danuglipron的服用方式为一天口服两次。其临床结果数据显示，在12周时，120mg组患者HbA1c降低1.18%，体重减轻约4.6kg。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、成纤维细胞生长因子21 受体（FG21R）等靶点在血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中能与GLP-1发挥协同作用，提高药物疗效，替尔泊肽作同类上市产品中首个双靶点激动剂(GIP/GLP-1)肥胖治疗药物，临床数据显示，其减重效果优于司美格鲁肽。

全球多靶点GLP-1药物在研项目（部分）
图片来源：《降糖减重明星药—GLP-1产业现状与未来发展》

目前，全球多靶点GLP-1药物在研项目进度靠前的有：礼来的替尔泊肽（已上市），处于III期临床阶段的信达生物/礼来的玛仕度肽、诺和诺德的CagriSema、礼来的Retatrutide、勃林格殷格翰制药的Survodutide；处于II期临床阶段的默沙东/强生/韩美制药的Efinopegdutide、Viking Therapeutics公司的VK2735、博瑞生物的BGM0504、盛迪医药的HRS9531、Altimmune/Spitfire Pharma公司的Pemvidutide、豪森药业的HS-20094、安进制药的AMG133、Zealand Pharma公司的Dapiglutide、东阳光的HEC88473等。

联合用药可以起到1+1＞2的效果，GLP-1药物通过与其他降糖药物、心血管药物等的联合使用，可以优化治疗效果、降低不良反应并满足不同患者的治疗需求。如诺和诺德的CagriSema（司美格鲁肽+卡格列肽），降糖以及减重效果均优于司美格鲁肽。

扩展适应症则是为了扩大市场，而目前GLP-1类药物也挖掘出了许多新适应症，如心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、阿尔茨海默病以及慢性肾脏病等领域，新适应症的开发有望为GLP-1药物带来新的增长点，也将为更多患者带来福音。

异齿红景天和SGLT2抑制剂作为新型降糖药物的代表，展现了各自的优势和潜力。异齿红景天作为天然药物，具有低毒性和多靶点治疗特性，其降糖和抗氧化活性得到了科学验证。SGLT2抑制剂则通过多种途径控制血糖，并在心血管保护方面展现出显著效果。随着研究的深入和临床应用的拓展，这些新型降糖药物有望为糖尿病治疗带来新的突破。