死亡之舞——亨廷顿舞蹈病

创作时间:

2025-01-22 09:43:51

作者:

@小白创作中心

死亡之舞——亨廷顿舞蹈病

亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease）是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，自1872年首次被描述以来，已过去150余年。尽管科学家们不懈努力，但目前仍无法根治。近年来，随着小核酸药物和基因疗法的兴起，为亨廷顿舞蹈病的治疗带来了新的希望。本文将详细介绍该疾病的各种治疗方案，包括对症治疗和在研新药的最新进展。

2024年6月3日，uniQure公司宣布FDA已授予其研究性基因疗法AMT-130用于亨廷顿舞蹈病治疗的再生医学先进疗法（RMAT）资格认定。

疾病概述

亨廷顿舞蹈病是一种常染色体显性遗传的神经系统变性疾病，由位于4号染色体上的Huntingtin（HTT）基因1号外显子的CAG重复序列异常扩增所致。该疾病呈完全外显，受累个体的后代患病概率为50%，可发生于所有人种，白种人发病率最高，属于神经系统罕见病。

临床症状上，亨廷顿舞蹈病整体复杂多变，有运动障碍、精神症状、认知障碍这三联征。此外，眼球运动异常、构音障碍、吞咽困难、体重减轻、恶病质、睡眠和（或）性功能障碍也较为常见。患者病情呈进行性恶化，通常在发病15～20年后死亡。

现有治疗局限性

目前，全球领域尚无延缓亨廷顿舞蹈病病情发展或针对病因的药物上市，现有的治疗手段主要是针对“抗精神病类”和“缓解运动症状”采取的对症药物治疗，并且现有药物均为化药，副作用明显且效果有限。

在研新药：小核酸药物带来新希望

近年来，随着科技的进步、研发水平的不断发展，一批新兴技术涌现了出来，为亨廷顿舞蹈病带来新希望。据药智数据显示，排除长期未进行数据更新、取消研究和临床前的药物后，亨廷顿舞蹈病现有主要在研药物达13种以上。其中，小核酸药物占据了4种。

小核酸药物的主要作用机制是通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA，达到调控蛋白质的表达的目的。与传统的小分子化药和抗体类药物相比，小核酸药物具有研发周期短、药效持久、临床开发成功率高、获批要求低等优势。

布局最早的药物：Tominersen

2013年，Ionis和罗氏就以治疗亨廷顿舞蹈病的反义寡核苷酸（ASO）——Tominersen 展开合作。Tominersen可以通过减少亨廷顿蛋白的产生，达到治疗亨廷顿病的目的。但Tominersen的研发并非一帆风顺。2021年3月，罗氏和Ionis宣布终止Tominersen治疗显性亨廷顿舞蹈病的III期GENERATION HD1临床的给药工作。不过，2022年随着后续更多数据的审查，罗氏宣布重启Tominersen的研究。

有望成为精准治疗的药物：WVE-003

WVE-003是Wave Life Sciences研发的一款ASO药物，也是首款潜在的“First-In-Class”等位基因特异性RNA干扰（RNAi）疗法。WVE-003的独特之处在于其能够精准识别并结合mHTT的信使RNA（mRNA），通过沉默mRNA来有效减少mHTT蛋白在体内的合成，而不会影响到正常HTT蛋白的表达。