BCL-2和IDH1双靶向：维奈克拉与艾伏尼布治疗AML疗效显著

BCL-2和IDH1双靶向：维奈克拉与艾伏尼布治疗AML疗效显著

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，复发率高，预后较差。近年来，随着靶向治疗药物的不断涌现，AML的治疗格局正在发生改变。其中，维奈克拉（Venetoclax）和艾伏尼布（Ivosidenib）作为新型靶向药物，在AML复发患者的治疗中展现出显著效果，为患者带来了新的希望。

维奈克拉是一种特异性BCL-2抑制剂，通过靶向结合BCL-2蛋白，释放BIM蛋白，激活BAX/BAK，导致线粒体外膜透化和细胞凋亡。在AML治疗中，维奈克拉单药使用效果有限，但与低甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合使用时效果显著，为老年或无法耐受强化化疗的患者提供了新的治疗选择。

一项II期临床试验纳入32例AML患者，其中30例复发/难治AML（R/R AML）患者，2例不适合强化化疗的初诊AML（ND AML）患者。结果显示，仅2例患者（6%）达到完全缓解（CR），4例患者（13%）达到CR伴血液学不完全恢复（CRi），CR/CRi为19%，中位总生存期（mOS）为4.7个月。其中携带IDH1/2突变的患者CR/CRi率达到33%。

目前，维奈克拉已获得FDA批准联合低甲基化药物（HMAs）或低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗老年或不适合强化化疗的AML患者。国内也已经将维奈克拉联合HMAs/LDAC作为不适合强化化疗的AML患者的治疗方案。

艾伏尼布是一种口服IDH1抑制剂，通过抑制IDH1突变，降低2-羟基戊二酸水平，从而抑制肿瘤生长。在IDH1突变的AML患者中显示出显著疗效。

AGILE研究是一项全球Ⅲ期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床研究，旨在评估艾伏尼布联合阿扎胞苷相较于安慰剂+阿扎胞苷用于不适合强化化疗的IDH1突变AML患者的疗效与安全性。结果显示，相较于安慰剂+阿扎胞苷组，艾伏尼布+阿扎胞苷组无事件生存期（EFS）显著改善，患者缓解后复发、进展或者死亡风险降低67%（HR=0.33，P=0.002），中位OS显著延长（24.0个月 vs 7.9个月，P=0.001），完全缓解（CR）率（47% vs 15%，P<0.001）、CR+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率（53% vs 18%，P<0.001）和总缓解率（ORR）（62% vs 19%，P<0.001）显著提高，感染发生率更低（28% vs 49%）。

其长期随访结果显示，中位随访28.6个月，中位OS显著延长（29.3个月 vs 7.9个月，单侧P<0.0001），不同时间OS率均高于对照组（12个月，62.9% vs 38.3%；24个月，53.1% vs 17.4%；36个月，41.0% vs 11.9%）。

基于这些数据，艾伏尼布已获得FDA批准用于治疗IDH1突变的AML，并被多个权威指南推荐为治疗选择。2022年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了艾伏尼布的新药上市申请，成为国内目前唯一可及的IDH1抑制剂。

维奈克拉和艾伏尼布的联合使用正在临床试验中，显示出良好的缓解率和生存率。一项研究发现使用艾伏尼布联合方案治疗新诊断（ND）的IDH1突变AML患者复合缓解率（CRc）可达93%，总体缓解率（ORR）100%，≥5个治疗周期的应答者IDH1突变清除率为71%。ND AML患者总体中位无事件生存期（EFS）为36个月，12和24个月。

维奈克拉和艾伏尼布为AML复发患者提供了新的治疗选择，特别是对于不适合强化化疗的患者。这两种药物的出现，不仅提高了患者的缓解率和生存率，还改善了生活质量，为AML的精准治疗带来了新的希望。