广州国家实验室团队在Nature发文，破解新型抗结核药物作用谜题

广州国家实验室团队在Nature发文，破解新型抗结核药物作用谜题

肺结核，这个古老的疾病至今仍是全球性的公共卫生难题。据世界卫生组织统计，2022年全球约有1060万人感染结核病，160万人因此丧生。在中国，肺结核的发病率和死亡率均居各类传染病之首。近年来，随着耐药性结核菌株的不断增加，传统的抗结核药物逐渐失去效力，开发新型药物成为当务之急。

在这一背景下，贝达喹啉（Bedaquiline，简称BDQ）的出现令人振奋。作为近半个世纪以来首个获批上市的新型抗结核药物，BDQ被世界卫生组织列为耐利福平结核病和耐多药结核病治疗的首选药物。然而，这种药物并非完美无缺。研究发现，BDQ存在引发心律失常的风险，且对人源ATP合成酶有潜在抑制作用。因此，深入理解其作用机理，优化药物结构，成为科研人员的重要任务。

近期，广州国家实验室传来振奋人心的消息。由南开大学、广州国家实验室等机构组成的联合研究团队，在Nature期刊发表重要研究成果，揭示了BDQ及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理。这一突破不仅为优化现有药物提供了线索，更为开发新一代抗结核药物指明了方向。

研究团队采用“基因敲入-基因敲除-基因过表达”策略，结合多种蛋白纯化方法，成功获得了高纯度、有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品。借助先进的单颗粒冷冻电镜技术，他们解析了BDQ结合状态下的ATP合成酶三维结构。结果显示，BDQ通过其喹啉基团（A基团）和二甲氨基基团（D基团），与ATP合成酶跨膜区域的多个位点紧密结合。这种结合阻止了ATP合成酶关键组件c环的旋转，进而阻断了质子运输，最终抑制ATP的合成，达到“饿死”结核分枝杆菌的效果。

更进一步，研究团队还解析了BDQ衍生物TBAJ-587与ATP合成酶的结合模式，发现其作用机制与BDQ相似。重要的是，他们还分析了这些药物与人源ATP合成酶的相互作用，发现TBAJ-587虽然通过优化B基团和C基团降低了心脏副作用风险，但要完全避免对人源ATP合成酶的抑制，还需对A基团进行优化。

这一发现具有重大意义。它不仅揭示了BDQ类药物的作用机理，还为设计更安全、更有效的抗结核药物提供了理论依据。正如Nature期刊特邀评述所言，这项研究为结核病药物设计提供了宝贵的“酶蓝图”。

当前，全球抗击结核病的战斗正处于关键阶段。联合国可持续发展目标提出，到2030年要终结结核病流行。这一目标的实现，离不开科技创新的支撑。广州国家实验室的这项研究成果，无疑为人类战胜结核病注入了新的希望。随着更多像BDQ这样的新型药物问世，我们有理由相信，终结结核病的时代终将到来。