Nature | 突破性进展：AlphaFold3引领结构生物学进入新时代
Nature | 突破性进展：AlphaFold3引领结构生物学进入新时代
2024年5月8日，谷歌DeepMind公司宣布了其蛋白质结构预测工具AlphaFold的又一次重大升级——AlphaFold3的诞生。这一消息在科学界引起了巨大的轰动。AlphaFold3的问世，不仅仅是技术上的一次飞跃，更是对药物发现领域的巨大推动。它能够预测蛋白质与其他分子如DNA、RNA等的相互作用结构，这对于理解生命过程中的复杂机制、设计新药以及治疗疾病具有重要意义。
AlphaFold2的成就与挑战
自2021年AlphaFold2发布以来，研究人员已经利用这一蛋白质结构预测模型来绘制细胞内最大的机器之一、发现新药以及探索所有已知蛋白质的宇宙。尽管取得了如此辉煌的成就，AlphaFold的领导者John Jumper博士仍然面临着来自各方的挑战和期望。研究人员希望AlphaFold能够预测含有功能改变修饰的蛋白质的结构，或者与DNA、RNA以及其他对蛋白质功能至关重要的细胞成分的结构。Jumper博士表示，他更愿意解决这些问题，而不是简单地说“不，你不能将这些放入AlphaFold”。
AlphaFold3的革新与限制
最新的AlphaFold3版本旨在解决这些问题，为研究人员提供了在与其他分子相互作用期间预测蛋白质结构的能力。然而，与2021年版本不同，AlphaFold3的使用受到了限制，仅限于通过DeepMind网站进行非商业用途。
伦敦弗朗西斯·克里克研究所的生物化学家Frank Uhlmann博士是最早接触AlphaFold3的研究人员之一，他对这一工具的能力印象深刻。他评价说：“这是革命性的，它将使结构生物学研究民主化。”
AlphaFold3的技术进步
AlphaFold3涉及了对前一版本进行大量修改，例如，最新版本减少了对目标序列相关蛋白质信息的依赖。AlphaFold3还采用了一种机器学习网络——称为“扩散模型”（diffusion model），这种模型也被用于生成图像的AI，如Midjourney。
研究人员发现，AlphaFold3在预测蛋白质及其伙伴的结构方面，大大超越了现有的软件工具。例如，研究人员通常使用“对接”（docking）软件来物理模拟化学物质与蛋白质的结合程度（通常需要借助蛋白质的实验确定结构）。AlphaFold3在预测能力上优于两个对接程序，以及另一个基于AI的工具RoseTTAFold All-Atom。
实际应用与未来展望
Uhlmann博士的团队已经使用AlphaFold3预测了参与基因组复制的DNA相互作用蛋白质的结构，这对于细胞分裂至关重要。他们进行的实验表明，AlphaFold3的预测通常非常准确。
尽管AlphaFold3的结构预测性能给人们留下了深刻印象，但它的使用受到了限制。与RoseTTAFold和AlphaFold2不同，研究人员无法运行他们自己的AlphaFold3版本，也不会公开AlphaFold3的底层代码或其他在训练模型后获得的信息。相反，研究人员将能够访问一个“AlphaFold3服务器”，在该服务器上，他们可以输入他们选择的蛋白质序列以及一些辅助分子。
尽管如此，对AlphaFold3服务器的访问是有限的。目前，每天的预测限制为10次，且无法获得与可能的药物结合的蛋白质结构。
DeepMind的衍生公司Isomorphic Labs正在使用AlphaFold3开发药物，既通过自己的渠道，也与其他制药公司合作。DeepMind的AI科学负责人Pushmeet Kohli博士表示，他们必须在确保AlphaFold3对科学界可访问并产生影响，以及不损害Isomorphic进行商业药物发现的能力之间找到平衡。
开放源代码的期待
由于对模拟蛋白质与潜在药物相互作用的限制，一些研究人员对AlphaFold3的影响持保留态度。加州大学旧金山分校的药物化学家Brian Shoichet博士表示，他看不到AlphaFold3会有AlphaFold2那样的影响，因为他一直在使用AlphaFold的结构来寻找治疗候选药物。
麻省理工学院的进化生物学家Sergey Ovchinnikov博士曾希望开发一个AlphaFold3的网络版本，就像他和他的同事们在AlphaFold2的代码发布后不久所做的那样。但根据最新《自然》杂志上的文章提供的丰富信息，其他团队创建自己的版本应该不会需要太长时间。他预测：“我预计年底前会有开源解决方案。”
AlphaFold3的发布标志着AI在结构生物学和药物发现领域的又一个里程碑。尽管存在一些访问限制，但它的潜力无疑是巨大的。随着技术的不断进步和开源解决方案的出现，我们可以期待AI将在未来的药物发现过程中发挥更加关键的作用。这不仅是对研究人员的挑战，也是对整个医药行业的机遇。随着AI技术的不断发展，我们有望见证更多创新药物的诞生，为治疗各种疾病提供新的希望。
参考文献
Callaway E. Major AlphaFold upgrade offers boost for drug discovery. Nature. 2024 May 8. doi: 10.1038/d41586-024-01383-z. Epub ahead of print. PMID: 38719965.
Abramson, J. et al. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07487-w (2024)
Jumper, J. et al. Nature 596, 583–589 (2021).
Senior, A. W. et al. Nature 577, 706–710 (2020).
Krisha, R. et al. Science. https://doi.org/10.1126/science.adl2528 (2024).