伊马替尼治疗肺动脉高压临床试验失败，新药研发仍需不断努力
伊马替尼治疗肺动脉高压临床试验失败，新药研发仍需不断努力
伊马替尼（Imatinib）是诺华公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，自2001年上市以来，主要用于治疗慢性髓性白血病（CML）等罕见癌症。近年来，研究发现其在肺动脉高压（PAH）治疗方面具有潜力。然而，近期Aerovate Therapeutics在PAH患者中测试吸入用伊马替尼的2b/3期临床试验（IMPACHT研究）结果显示，该药物未能改善肺血管阻力（PVR）变化的主要终点，且在6分钟步行距离等次要终点上也未见显著改善。这一失败导致Aerovate股价暴跌93.3%，并决定暂停相关临床试验。尽管如此，Gossamer Bio的同类药物Seralutinib仍在继续进行3期临床试验，预计2025年底公布结果。
伊马替尼的背景与作用机制
伊马替尼是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制PDGF受体、c-Kit受体和BCR-ABL融合蛋白的活性。在PAH治疗中，伊马替尼的作用机制主要涉及抑制PDGF受体信号通路，从而减少肺血管平滑肌细胞的增殖和迁移，逆转肺血管重塑。这种作用机制使其成为PAH治疗的潜在候选药物。
临床试验的失败与分析
Aerovate Therapeutics设计的IMPACHT研究是一项2b/3期临床试验，旨在评估吸入用伊马替尼在PAH患者中的疗效和安全性。研究共纳入了300多名患者，随机分配至三个不同剂量组和安慰剂组。主要终点是肺血管阻力（PVR）的变化，次要终点包括6分钟步行距离（6MWD）等指标。
然而，研究结果显示，吸入用伊马替尼在所有剂量组中均未能达到主要终点，即未能改善PVR。同时，在6MWD这一关键次要终点上，与安慰剂相比也没有观察到有意义的改善。这一结果与默沙东的Sotaterept（商品名：Winrevair）形成了鲜明对比。在STELLAR 3期试验中，Sotaterept作为标准护理的附加治疗，使患者运动能力平均提高了41米。
这一失败不仅导致Aerovate股价暴跌93.3%，还迫使公司暂停了后续的临床试验。分析认为，失败的原因可能包括药物递送方式（吸入剂型）的局限性、全身不良反应的限制，以及伊马替尼对PDGFR抑制谱的局限性。
患者反馈与实际应用
尽管伊马替尼在临床试验中表现不佳，但其在实际应用中的效果和患者体验仍值得关注。根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2024》的建议，伊马替尼在某些特定情况下仍可作为PAH治疗的备选方案。然而，由于其全身不良反应的风险，临床医生在使用时需谨慎评估患者的整体状况。
未来展望
尽管伊马替尼在PAH治疗领域的尝试遭遇挫折，但该领域的研究仍在继续。Gossamer Bio的Seralutinib是一种新型的PDGFR抑制剂，其作用机制与伊马替尼相似，但具有更广泛的激酶抑制谱。在2期临床试验中，Seralutinib已显示出积极的结果，目前正在进行3期临床试验，预计2025年底公布结果。
此外，PAH治疗领域还有其他多种新药在研，包括但不限于：
- Ralinepag：一种口服前列环素受体激动剂，已完成3期临床试验
- Selexipag：一种口服前列环素受体激动剂，已获FDA批准
- Treprostinil：一种吸入型前列环素类似物，已获FDA批准
这些新药的出现为PAH患者带来了新的希望。虽然伊马替尼在PAH治疗领域的尝试未能成功，但其作为首个获批的酪氨酸激酶抑制剂，在癌症治疗领域仍具有重要地位。未来，随着更多靶向药物的研发和上市，PAH的治疗选择将更加丰富，患者的预后也有望得到进一步改善。