中山大学研究揭示：心理压力如何通过免疫系统加剧脑血管疾病

中山大学研究揭示：心理压力如何通过免疫系统加剧脑血管疾病

近日，中山大学附属第三医院脑病中心陆正齐教授/蔡蔚副研究员团队在Advanced Science杂志上发表重要研究成果，揭示了慢性应激对脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）的影响机制。研究发现，慢性应激通过促进中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）的形成，加剧了脑淀粉样血管病的病情发展。

脑淀粉样血管病是一种常见的脑血管疾病，其特征是淀粉样蛋白β（Aβ）在脑血管壁内异常沉积，导致血管壁结构破坏和功能障碍。这种病变不仅会引起脑出血，还与认知功能下降密切相关。然而，其发病机制至今尚未完全阐明。

研究团队通过构建CAA小鼠模型，发现慢性应激状态下，小鼠脑血管中Aβ40沉积显著增加，同时伴有血管壁紧密连接蛋白破坏和脱髓鞘现象加剧。进一步的Bulk-RNA测序分析显示，慢性应激后CAA小鼠脑中中性粒细胞浸润显著增加。在临床数据中，研究者同样观察到CAA患者焦虑自评量表评分（SAS）与外周血中性粒细胞数量呈正相关，提示中性粒细胞可能在其中发挥关键作用。

研究团队深入探究了中性粒细胞在CAA发病中的具体作用机制。他们发现，脑血管中沉积的Aβ40能够诱导中性粒细胞浸润并发生NETosis。随着年龄增长，脑血管中Aβ40的沉积量增加，中性粒细胞的浸润及NETosis的发生也呈现加剧趋势。

进一步的实验表明，抑制中性粒细胞浸润的CXCR2抑制剂SB225002，以及NETosis抑制剂GSK484，能够有效缓解CAA小鼠模型中脑血管壁紧密连接蛋白的破坏及脱髓鞘现象，说明中性粒细胞及其NETosis参与了CAA的病情进展。

研究还揭示了慢性应激通过免疫系统影响CAA的具体机制。通过对慢性应激小鼠脑组织的Bulk-RNA测序GO富集分析，研究者发现儿茶酚胺相关通路上调。进一步检测发现，CAA患者外周血中去甲肾上腺素（NE）含量显著上升。体外实验显示，NE能够诱导中性粒细胞发生NETosis，这表明慢性应激状态下脑中NE的升高直接促进了NETosis的增加，进而加剧了CAA的病情发展。

这一发现不仅揭示了慢性压力通过促进中性粒细胞发生NETosis，增强脑血管中淀粉样蛋白β的沉积，从而加剧脑损伤和CAA进展的新机制，更为重要的是，它为CAA的治疗提供了新的潜在靶点。研究提示，抑制中性粒细胞向脑的趋化或抑制NET的形成，可能成为缓解CAA病情的有效策略。

此外，这一发现还拓展了我们对神经炎症在脑小血管病发病机制中作用的理解，为开发针对CAA的特异性治疗方法奠定了基础。研究团队表示，下一步将致力于将这一发现转化为临床应用，为CAA患者带来新的治疗希望。

这项研究由中山大学附属第三医院精神与疾病研究中心（脑病中心）脑血管病团队完成，黄惠蓬博士研究生和邓晓晖博士研究生为共同第一作者，陆正齐教授和蔡蔚副研究员为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的资助。

图注：慢性应激通过促进中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）形成，加剧脑淀粉样血管病（CAA）病情发展的机制示意图。