功能性水凝胶口腔治疗研究取得重要进展：从美白到牙髓再生
功能性水凝胶口腔治疗研究取得重要进展：从美白到牙髓再生
水凝胶作为一种优质的生物材料，近年来在口腔医学领域展现出巨大的应用潜力。近日，来自青岛大学口腔医学院潘克清团队、南开大学张鼎团队等合作发表了一篇综述，系统总结了功能性水凝胶在牙体硬组织和牙髓疾病治疗领域的最新进展。本文将为您详细介绍这一前沿研究的精彩内容。
文献背景
口腔健康是人类健康的基础，受不良个人饮食和卫生习惯的影响，越来越多的人遭受口腔健康问题。这日益迫使普通人关注口腔健康，尤其是在口腔医学领域，越来越多的研究者进行了大量的口腔基础研究和临床研究。从2003年到2022年，在牙科、医学、卫生专业、药理学、遗传学、分子生物学、材料科学、生物化学等相关领域，关于口腔疾病和健康的出版物数量的变化。其中，牙髓疾病是最常见的口腔疾病之一。由于口腔生物材料的特性限制，牙髓疾病治疗的临床方法在可靠性和稳定性方面仍面临巨大挑战。水凝胶是一种优质的生物材料，具有可调节的三维网络结构、优异的力学性能和生物相容性，在牙髓疾病的基础和临床研究中得到了广泛应用。
近日，来自青岛大学口腔医学院潘克清（通讯作者 ）、李会旭（第一作者），南开大学国家先进材料研究院材料科学与工程学院张鼎（通讯作者 ），南开大学医学院附属天津市口腔医院鲍萍萍（通讯作者），新疆医科大学药学院（通讯作者）合作发表了一篇综述讨论了功能性水凝胶在牙体硬组织和牙髓疾病治疗领域的最新进展。重点介绍了功能性水凝胶在治疗不同疾病时的工作原理和治疗效果。最后，讨论了水凝胶在口腔临床应用中的挑战与机遇，并提出了未来功能性水凝胶在口腔健康领域可能的发展方向。通过对功能性水凝胶在牙体硬组织和牙髓疾病治疗领域最新进展的系统分析和总结。相关研究成果以“Recent Advances in Functional Hydrogels for Treating Dental Hard Tissue and Endodontic Diseases”为题于2024年6月14日发表在《ACS Nano》上（IF = 15.8）。
综述内容
功能水凝胶的基本特性与分类
水凝胶作为一种高含水量的三维聚合物网络，近年来成为最受欢迎的软材料之一。由于其优异的生物相容性、可注射性、良好的生物软组织相似性和卓越的自修复性能，水凝胶已被广泛应用于伤口止血、皮肤愈合、药物传递、组织重建等不同的生物医学领域。众所周知，口腔环境始终湿润，且由于进食和说话而不断活动。因此，除了良好的生物相容性和抗菌性能外，用于口腔的功能性水凝胶还需要具备良好的机械强度、湿粘附性、抗疲劳性等特性（见图2）。随着水凝胶功能化的不断发展和完善，越来越多的水凝胶被应用于口腔基础和临床研究中，包括牙周治疗、手术治疗（如口腔癌、拔牙后伤口愈合）、粘膜疾病（如口腔溃疡、口腔炎）、 以及牙体硬组织/牙髓疾病（牙齿美白、龋齿、根管治疗等）。通过系统介绍功能水凝胶的基本特性和分类，本部分为读者提供了深入了解水凝胶的基础知识，为后续探讨其在牙科治疗中的应用提供了理论依据。
功能水凝胶在牙齿美白中的应用
研究人员分析了水凝胶在牙齿美白方面的应用，其通过吸附和分解色素实现牙齿美白的作用机制。研究人员开发了一种新型的可注射水凝胶膜用于光动力牙齿美白（图3a）。该水凝胶膜通过将氯化铋（Bi12O17Cl2）和氧化亚铜（Cu2O）纳米颗粒引入海藻酸钠水凝胶前体中，并利用Ca2+离子与海藻酸钠的动态交联快速形成。Cu2O纳米颗粒赋予水凝胶广谱抗菌性能，而Bi12O17Cl2纳米颗粒作为光敏剂，在可见绿光照射下能产生ROS，有效降解牙齿色素并实现美白，同时去除生物膜，预防龋齿。此外，该美白技术对牙齿釉质和生物细胞无明显损伤。
另一项研究将聚集诱导发光光敏剂纳米颗粒嵌入透明质酸水凝胶中，在白光照射下通过光敏剂的光稳定性和ROS产生能力实现显著牙齿美白效果(图3b)。与基于H2O2的水凝胶漂白剂相比，这种基于光敏剂的水凝胶在美白过程中显著减少了对牙釉质的损伤和牙齿内部矿物质的流失。
研究人员还开发了一种创新的基于热催化效应的牙齿美白技术，该技术利用热电水凝胶牙套内的钛酸钡热粒子。口腔内的周期性温度变化（如进食和说话时引起的温度升降）驱动热电材料中极化强度的变化，这一变化促使屏蔽电荷的重新分布，从而产生并释放具有强降解能力的活性氧自由基（ROS）(图4b)。这些ROS能够有效降解牙齿表面的色素和污渍，实现高效牙齿美白。此外，该技术不仅治疗效果显著，还具备良好的生物安全性和可持续性，展现了利用日常口腔温度波动进行牙齿美白的广阔应用前景。
功能水凝胶在牙科硬组织治疗中的应用
牙釉质修复
牙釉质是坚硬且能抵抗细菌入侵的矿化组织，由羟基磷灰石晶体紧密排列而成。常见的牙釉质龋是酸导致的非细胞性反应性病变，其脱矿和再矿化过程复杂。牙釉质一旦受损，易导致牙本质病变加速。因此，牙釉质龋的早期预防和治疗至关重要。
CS-QP5水凝胶引入牙釉蛋白肽QP5，有效抑制致龋生物膜、促进初期龋齿再矿化，并具抗菌作用，展现防龋潜力。针对氟化物治疗细菌过载问题，研发了释放NO和氟化物的普朗尼克F127-藻酸盐水凝胶，实现双重治疗（图5b）。此外，全长牙釉蛋白-壳聚糖水凝胶通过稳定矿物簇生长修复龋齿，修复层与原生牙釉质无缝对接，显著提升硬度。水凝胶仿生矿化模型成功再生类似牙釉质的矿化组织，机械性能接近天然牙釉质，为牙釉质再生提供新方法。
牙本质修复
牙本质与牙釉质成分和结构不同，牙本质较软但比骨骼硬，其龋齿发展快于牙釉质。研究人员设计了一种复合矿物水凝胶，能负载牙本质基质并促进硬组织再生（图6b）。对于严重牙本质龋齿，传统盖髓材料有局限，研究人员开发了可注射Gel-MA/NGR1水凝胶以诱导修复性牙本质形成。此外，牙本质小管的暴露加速龋齿发展并导致口腔过敏，需开发长期稳定的脱敏剂来封闭牙本质小管。
研究人员利用溶菌酶与聚乙二醇（lyso-PEG）的快速类淀粉样聚集，开发出一种坚固的超薄纳米膜，用于治疗牙齿敏感。该纳米膜具备抗污性、易于再矿化及长期固化稳定性，可通过简单浸泡或喷涂在牙本质上形成无色涂层(图7)。lyso-PEG对牙本质小管有高亲和力，能深入小管深层并有效抗菌。同时，lyso-PEG纳米膜还能诱导牙本质再矿化，提升界面生物活性，为牙本质小管治疗提供有效解决方案。
功能水凝胶在牙髓病治疗中的应用
牙髓再生
牙髓是牙齿内唯一软组织，高度血管化且神经丰富，功能多样。受龋齿或细菌感染时易发炎坏死，功能丧失。传统治疗如根管、血运重建难再生牙髓。Murray等提出的牙髓再生疗法，旨在替换病变组织为健康组织，正成为恢复牙齿活力、促进牙根发育的有效策略。
在治疗再生牙髓中，胶原水凝胶能调节干细胞分化，促进细胞存活与选择性分化。可注射热敏水凝胶作为前景材料，通过嵌入外泌体，制备出HPCH/CW/Exo水凝胶，其机械性能与生物活性优异（图8a）。该水凝胶能轻松注入根管并原位成胶，包裹干细胞后填充牙根样本，显著促进牙齿与血管形成。动物实验证明其能生成新牙髓组织(图8 b)，展示了其潜在的临床应用价值。
口腔牙髓病常见且功能性再生具挑战性。研究人员结合水凝胶微球与牙髓生物活性因子，构建可注射牙髓再生水凝胶，模拟牙髓组织环境促进干细胞再生(图8c)。体内实验表明，该三维微环境能再生有序管状牙髓-牙本质复合体，为组织特异性再生材料设计提供原则，为牙髓病治疗提供新选择。
牙髓再生需控制血管化，研究采用GelMA水凝胶设计预血管化类牙髓结构。通过牺牲性纤维形成微通道，再接种内皮细胞构建血管网络。实验显示该结构支持细胞存活、增殖及血管生成（图9）。虽细胞来源差异可能影响结果，但研究为血管化牙髓再生提供了理论和实践基础。
根管消毒
口腔龋齿不治可致牙髓病和根尖周病，细菌感染是主因。传统消毒剂虽有效但损害周围组织。因此，开发新型根管消毒材料至关重要。水凝胶因其独特结构和功能，在药物负载和释放上表现优异，适合填充复杂根管系统。GelMA水凝胶作为新型载体，负载甲硝唑和洗必泰，展现出良好抗菌消毒能力和生物相容性，为根管治疗提供了新选择。新兴超分子水凝胶因凝胶化慢、高温不稳受限。研究创新制备Ag-isoG水凝胶，室温秒速凝胶化，且抗菌性能卓越（图10）。Ag+离子加速凝胶形成并赋予抗菌性，快速注射适用根管治疗。实验证明其对多种细菌有强抗菌效果，优于传统Ca(OH)2糊剂，有望成为根管治疗新选择。
功能性水凝胶需具备机械强度、湿粘附性、抗菌等多功能以适应口腔环境。研究开发了N-羟乙基丙烯酰胺水凝胶治疗口腔黏膜，光响应壳聚糖水凝胶快速修复杀菌，焦棓酚果胶水凝胶强粘附自交联，以及受贻贝启发的甘氨酸-羟基磷灰石纳米水凝胶贴片，均展示了在口腔医疗中的潜力。
面临的挑战与未来发展方向
水凝胶在伤口愈合等领域的应用面临多重挑战：需平衡生物相容性与机械性能；口腔环境的潮湿动态性要求水凝胶具备强湿粘附性和耐久性；需加强临床研究验证效果；需关注免疫反应对水凝胶治疗效果的潜在影响。未来研究应致力于解决这些挑战，以推动水凝胶在口腔疾病治疗中的广泛应用。
尽管面临挑战，水凝胶因其生物相容性、多样合成方法及大规模生产能力，在未来发展中充满机遇。通过优化制备工艺，可设计具有多级结构和多功能特性的口腔水凝胶。3D打印技术的发展进一步推动了水凝胶的个性化定制。随着功能性水凝胶的不断进步和人们对口腔健康的重视，其在口腔疾病治疗中的应用前景广阔，有望为口腔患者康复和社会和谐发展贡献力量。
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