反式脂肪与鞘脂结合致心血管病，研究揭示新药物靶点

反式脂肪与鞘脂结合致心血管病，研究揭示新药物靶点

胆固醇是心血管疾病的传统关注点，但索尔克研究所的最新研究揭示了另一种脂质——鞘脂在心血管疾病中的重要作用。研究发现，反式脂肪与鞘脂的结合是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键因素，为心血管疾病治疗提供了新的药物靶点。

左起：克里斯蒂安·金属 (Christian Metallo) 和吉瓦尼·根加塔兰 (Jivani Gengatharan)。

过量的胆固醇会形成动脉阻塞斑块，从而导致中风、动脉疾病、心脏病发作等，因此胆固醇成为许多心脏健康运动的焦点。幸运的是，对胆固醇的关注促使人们开发出降胆固醇药物他汀类药物，并采取了饮食和运动等生活方式干预措施。但如果胆固醇以外的因素更多呢？

索尔克研究所科学家的最新研究描述了另一类脂质（称为鞘脂）如何导致动脉斑块和动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD)。通过对喂食高脂肪饮食（不添加胆固醇）的小鼠进行纵向研究，该团队追踪了这些脂肪在体内的流动情况，发现高反式脂肪引起的 ASCVD 进展是由反式脂肪与神经酰胺和其他鞘脂的结合所推动的。了解鞘脂促进动脉粥样硬化斑块的形成揭示了除胆固醇之外心血管疾病的另一面。

这项研究结果发表于《细胞代谢》，为治疗这些疾病和中风或心脏病等不良健康事件开辟了一条全新的潜在药物靶点途径。

“脂肪是我们饮食的主要成分，而食用反式脂肪会导致心脏病。我们利用这一现象来了解导致我们患上心脏病的生物学机制，”资深作者克里斯蒂安·梅塔罗说，他是索尔克研究所丹尼尔和玛蒂娜·刘易斯讲席教授。“目前已有许多研究调查反式脂肪如何导致心血管风险，但最终总是归结于胆固醇——我们希望从另一个角度来看待这个问题，忽略胆固醇因素，我们发现了一种与心血管疾病相关的酶和途径，我们有可能针对其进行治疗。”

当膳食脂肪通过我们吃的食物进入人体时，它们必须被分类并加工成称为脂质的化合物，例如甘油三酯、磷脂、胆固醇或鞘脂。脂蛋白（如我们熟悉的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白）用于通过血液运输这些脂质。

鞘脂已成为 ASCVD、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病、周围神经病变和神经退化等疾病的有用生物标记。然而，目前尚不清楚不同膳食脂肪与鞘脂的结合究竟是如何导致 ASCVD 的。

复合脂质流被描绘成从人形山上流下的河流和瀑布，流入不同的水池，包括肝形湖和心形湖。不同的脂肪酸以自己的速度从山上流下，从而导致不同的慢性或急性病理。

研究人员特别想知道，反式脂肪加工成鞘脂是如何形成动脉粥样硬化斑块的。他们想知道，肝脏中产生的鞘脂是否会影响脂蛋白（如 VLDL）分泌到血液中，而过量分泌的脂蛋白会导致动脉阻塞？

梅塔洛解释说，膳食脂肪的命运通常由代谢它的蛋白质决定，因此索尔克研究小组首先探索产生鞘脂的代谢景观非常重要。他们从一种名为 SPT 的蛋白质开始研究，这种蛋白质就像一道闸门，调节脂肪分子和氨基酸（其他细胞构件）如丝氨酸合成鞘脂。

研究小组怀疑反式脂肪被 SPT 整合到鞘脂中，进而会促进过量的脂蛋白分泌到血液中，从而导致 ASCVD。

为了验证他们的理论，他们比较了两种不同脂肪（顺式脂肪和反式脂肪）的加工过程。这两种脂肪之间的区别在于氢原子的位置；顺式脂肪存在于鱼类或核桃等天然食品中，其结构因两个并排的氢原子而扭曲，而反式脂肪存在于人造黄油或任何油炸食品等加工食品中，其结构因两个相对的氢原子而呈直链状。重要的是，顺式脂肪中的扭曲意味着它们不能紧密堆积——这是避免无法穿透的堵塞的一个优点。

研究人员将小鼠模型饮食控制与代谢追踪、药物干预和生理分析相结合，以回答他们的问题——反式脂肪、鞘脂和 ASCVD 之间有什么联系？

“我们发现，通过 SPT 摄入反式脂肪会增加肝脏的脂蛋白分泌，进而促进动脉粥样硬化斑块的形成，”Metallo 实验室博士后研究员、第一作者 Jivani Gengatharan 说道。“这凸显了鞘脂代谢是特定饮食脂肪引起的心血管疾病进展的关键节点。”

研究团队从培养皿中的细胞开始，观察 SPT 优先代谢反式脂肪还是顺式脂肪——结果表明 SPT 更倾向于代谢反式脂肪。此外，SPT 对反式脂肪的偏爱导致下游鞘脂分泌，进而导致斑块形成。

然后，他们将实验对象从培养皿转移到小鼠身上，Gengatharan 设计了其他方面完全相同的饮食，其中含有高反式或高顺式脂肪，但胆固醇含量很低，并将它们喂给小鼠 16 周。最后，他们发现食用高反式脂肪饮食的小鼠会产生反式脂肪衍生的鞘脂，从而促进肝脏将极低密度脂蛋白分泌到血液中。这反过来又加速了动脉粥样硬化斑块的形成、脂肪肝的发展和胰岛素失调。另一方面，食用高顺式脂肪饮食的小鼠会经历体重增加等短期、危害较小的影响。

为了进一步探究这些影响，他们抑制了 SPT，看看它们是否能限制小鼠体内反式脂肪的负面影响，结果发现降低 SPT 活性确实能减少反式脂肪诱发的动脉粥样硬化。Metallo 表示，这些发现使得通过 SPT 的鞘脂合成途径成为 ASCVD 治疗未来的关键目标。

“随着我们更好地掌握识别和测量体内这些不同的循环分子以及它们如何代谢的方法，我们可以相应地在个性化医疗方面取得巨大进步，”Metallo 说。“目前，我建议凡事都要适度——我们都有自己的饮食、遗传和体质。随着我们探索和了解这些因素，我们可以提高我们的知识并在未来扩大治疗选择。”

研究人员认为，SPT 的一个特定亚基将成为未来研究的主题，因为研究小组怀疑该亚基负责选择性地将危险脂质从肝脏中排出。随着 SPT 成为焦点，研究小组希望看到用于管理和预防心血管疾病的新非他汀类药物开发计划。

尽管世界卫生组织 (WHO) 宣布计划在 2023 年底前从食品供应中消除反式脂肪，但由于各国不遵守 WHO 的最佳做法，到 4 年仍有近 2024 亿人面临风险。该团队希望他们的工作能够改变仍处于危险中的人们的生活。