H5N1疫苗设计：“亦步亦趋”不如“料敌机先”

H5N1疫苗设计：“亦步亦趋”不如“料敌机先”

甲型H5N1流感病毒自2022年以来引发了全球性的疫情，有可能引发大流行。现有的疫苗开发策略沿用甲型H3N2和H1N1流感疫苗策略，对新出现的病毒株效果不佳。实际上，H5N1的进化模式更类似于新冠病毒，而非H3N2和H1N1，因此需要针对其独特进化特征，采用新型的疫苗开发策略，如多抗原展示、抗原距离优化、AI技术等，以开发出广谱疫苗。

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甲型H5N1流感病毒的进化模式与疫苗设计策略

甲型H5N1流感病毒，特别是2.3.4.4b进化枝，已引发了多例动物传人感染甚至导致死亡病例。目前，FDA和EMA批准的疫苗主要针对其他进化枝，如A/Vietnam/1203/2004（进化枝1）、A/turkey/Turkey/1/2005（进化枝2.2.1）和A/Indonesia/5/2005（进化枝2.1.3.2）。然而，由于免疫逃逸，这些疫苗对新出现的病毒株（如A/Texas/37/2024）效果不佳，因此亟需开发新的疫苗。

不同病毒进化模式与疫苗设计策略

传统流感疫苗（如甲型H3N2和甲型H1N1）的开发思路通常为“亦步亦趋”：世界卫生组织（WHO）会定期与各个合作中心和实验室的专家进行磋商，分析全球流感病毒数据，为下一个流感季节开发疫苗提供推荐流感病毒株，这种方式比较适合H1N1和H3N2。这一类流感病毒的进化模式（模式I）为：其进化树呈阶梯状，其抗原地图显示的抗原为单向间断进化，并按时间聚为若干类。这是由于季节性流感病毒的强免疫选择所导致的，新毒株的爆发将逐步替代现有毒株。在某一流感季中，优势毒株在人类中产生免疫选择，从而在下一个季节中“选择”出免疫逃逸的优势毒株，形成“阶梯状”的进化模式；H5N1流感病毒的进化模式（模式II）与H1N1和H3N2显著不同，其进化树呈非阶梯状，抗原图则为多向的。这种多向进化模式与新冠病毒（SARS-CoV-2）更为相似，这使得疫苗开发变得更加复杂。而“亦步亦趋”的策略——每季度更新疫苗种子株——难以完全追上这一进化模式的病毒。以研发速度最快的新冠疫苗为例，奥密克戎毒株（Omicron，B.1.1.529/BA.1）2021年11月爆发，针对BA.1毒株的疫苗在2022年2月启动2期临床试验，等到结果在2022年9月公布时，主流毒株已经变成了BA.5。这需要一种新的策略能够跑赢这一进化模式的病毒。

针对H5N1的新型疫苗开发策略

在复杂进化模式的基础上，流感病毒疫苗的设计需要同时考虑预存免疫和免疫逃逸现象。预存免疫可能引发反向增强效应，从而增强免疫效果，但也有可能由于免疫印迹效应而减弱免疫效果。此外，流感病毒的血凝素蛋白的免疫逃逸现象也会影响疫苗的设计。因此，针对H5N1的疫苗开发需要具备“料敌机先”，走在病毒进化之前，以减弱免疫印记效应，优化疫苗设计，提高疫苗的广谱保护效果。一种可能的策略是通过引入多种抗原，通过诱导可以同时中和多种抗原广谱抗体来增强疫苗的保护效果。例如，采用重组纳米颗粒或多价mRNA疫苗可以同时递送多种抗原，这种方法能够减弱免疫印记效应。同时，引入计算机模型也至关重要。我们用“抗原距离”用来衡量不同突变株的免疫逃逸程度，选择适当抗原距离的抗原以优化疫苗设计，可以最小化总体免疫逃逸程度，这也有助于减弱免疫印记效应并提高疫苗的广谱保护效果，这已经在新冠疫苗开发中进行了验证【Hu, et al. Cell Host & Microbe. 2023. 31(8):1301-1316.e8. doi: 10.1016/j.chom.2023.07.004.】。此外，未来的疫苗开发将愈加依赖于AI技术，通过大规模数据训练AI模型，一方面可以优化抗原序列【Zhang, et al. Nature. 2023. 621(7978):396-403. doi: 10.1038/s41586-023-06127-z.】，另一方面可以精确预测不同突变株的免疫逃逸程度【Taft, et al. Cell. 2022. 185(21):4008-4022.e14. doi: 10.1016/j.cell.2022.08.024】，从而设计出优化的抗原，进而自动设计出理想的通用疫苗，提高疫苗的广谱保护效果。

总结与展望

开发广谱保护的通用流感疫苗是应对未来流感大流行的关键，通过大规模免疫数据模型训练，AI技术将变革未来的疫苗开发策略。

本文内容来自Cell Press 合作期刊 The Innovation 第六卷第一期发表的 COMMENTARY 文章“Distinct evolution patterns of influenza viruses and implications for vaccine development” (投稿: 2024-08-08；接收: 2024-11-19；在线刊出: 2024-11-20）

DOI：10.1016/j.xinn.2024.100739
引用格式：Hu Y., Zhang B., Chu H., et al. (2024). Distinct evolution patternsof influenza viruses and implications for vaccine development, The Innovation 6:100739.