从诊断到治疗：柳叶刀详解甲亢这一常见内分泌疾病

从诊断到治疗：柳叶刀详解甲亢这一常见内分泌疾病

甲状腺功能亢进症（甲亢）是内分泌系统的常见病，未经治疗的甲亢与多种不良事件有关，如心衰、房颤等心血管恶性事件，尤其是在老年人中。此外，与普通人群相比，甲亢患者尤其是绝经后妇女更容易发生骨折。2024年1月23日，四大医学“神刊”之一《柳叶刀》（IF：168.9）发表题为《甲状腺功能亢进症》的综述文章，对甲状腺功能亢进症的流行病学、病因、临床表现和并发症、诊断和治疗措施进行了详细阐述，为临床提供最新诊疗建议。

甲亢全球流行病学数据——缺碘地区，患病率更高

全球甲状腺疾病的流行病学与人群碘水平密切相关：

• 在碘充足地区，临床甲亢和亚临床甲亢各影响约0.5%的人口，每年的总发病率约为每10万人中有50例，其中格雷夫斯病（Graves’ Disease, GD）占大多数病例。

• 而在缺碘地区，甲亢的患病率更高，显性甲亢和亚临床甲亢进合并患病率可达10%-15%，毒性结节性甲状腺肿比GD更常见。通过公共卫生措施纠正碘缺乏虽然会导致甲亢发病率短暂增加，但随后会逐渐下降到跟碘充足地区相同的记录水平。

• 碘充足地区GD的发病率为每年每10万人20-30例，在年龄30-50岁时达到高峰，男女比例为5-6：1。碘充足地区毒性结节性甲状腺肿的发病率为每年每10万人3-6例，缺碘地区为每年每10万人20-40例，主要发生在50岁以后，女性比男性更常见。

甲状腺毒症的病因——GD、毒性结节性甲状腺肿和甲状腺炎是最常见病因

甲状腺毒症病因可分为甲亢相关病因（甲状腺合成和分泌的甲状腺激素增加）和非甲亢病因（储存的甲状腺激素从腺体释放或甲状腺外的甲状腺激素来源）。在临床实践中，GD、毒性结节性甲状腺肿和甲状腺炎是最常见的病因，相比之下，其他原因引起的甲状腺毒症很少见。

表1 甲状腺毒症病因

甲状腺毒症的临床表现——关注“典型”与“不典型”表现

甲亢的通常临床表现是甲状腺激素过量在细胞水平产生的高代谢效应，以及β-肾上腺素能活性增强。患者可以有多系统的临床症状，但这些症状可能与他们甲亢生化指标不成正比。部分患者可能存在甲亢生化指标与症状不相匹配的情况。

表2 甲状腺功能亢进症各系统的体征和症状

1.老年患者

老年人通常很少有甲亢症状。如果老年人出现不明原因的体重减轻、心房颤动或心房扑动、心悸、情绪改变以及其他非特异性主诉，则应怀疑甲亢。

2.GD眼病

GD眼病在GD患者中的总发病率为25%-40%。GD患者出现甲状腺皮肤病、甲状腺肢端肥大以及其他自身免疫性疾病比较少见。

3.甲状腺危象

甲状腺危象（即甲亢危象）是甲亢症状的急骤加重和恶化，与一个或多个器官系统的失代偿有关，在甲亢患者中发生率高达0-2%，在60岁以上人群中死亡率高达10%-17%。

甲亢危象是一系列症状和体征的组合，一般具有发热、精神状态改变、胃肠道和肝功能异常、心动过速伴房性心律失常、充血性心力衰竭等临床表现，并且常常伴有感染、手术或分娩等诱发事件。甲亢危象很少是甲状腺功能亢进症的首发症状。

甲亢的诊断——辅助检测设备有助于病因诊断

临床甲亢的生化定义为血清促甲状腺激素（TSH）浓度受到抑制，同时游离T4（FT4）、总T3或游离T3（FT3）浓度升高；亚临床甲亢的生化定义为血清TSH被抑制，但游离T4和T3浓度在正常参考范围内。

注：1在某些情况下，促甲状腺激素瘤可表现为正常TSH

图1 甲状腺疾病诊断流程图

• 对于怀疑患有GD的患者，尤其是没有GD眼病或其他病理体征的患者，TSH受体抗体（TRAb）的测定是诊断的关键。

• 对于甲状腺毒症病因不明确的患者，甲状腺核素扫描和放射性同位素摄取有助于确定病因。免疫测定法可以同时检测甲状腺刺激抗体和甲状腺阻断抗体，这两种抗体有时在GD患者中同时存在，但免疫测定不能区分甲状腺刺激抗体和甲状腺阻断抗体。自动桥式免疫分析法可以更有选择性地测定甲状腺刺激抗体。

• 在毒性结节性甲状腺肿患者中，甲状腺核素扫描可发现甲状腺内功能亢进和功能低下的区域（即所谓的热结节和冷结节）。甲状腺超声可用于确定体检或甲状腺核素扫描发现的甲状腺结节。

• 在GD中，甲状腺血流量会增加，但在各种甲状腺炎中，甲状腺血流量则正常或偏低。通过彩色多普勒超声评估甲状腺血管情况比甲状腺核素扫描更适用于区分GD和其他原因引起的甲状腺毒症。

• 分泌TSH的垂体瘤引起的中枢性甲状腺毒症和甲状腺激素受体β基因突变引起的甲状腺激素抵抗会导致血清甲状腺激素浓度正常或升高，而血清TSH不受抑制。

甲亢的治疗——个体化选择ATD、RAI和手术治疗

甲亢性甲状腺毒症的首选疗法取决于潜在的病理生理学，但最常见的选择是抗甲状腺药物、放射性碘和甲状腺切除术。在GD中，三种治疗方案都有效，但抗甲状腺药物可能是患者首选的治疗方法，对于毒性腺瘤或多结节性甲状腺肿患者，放射性碘治疗和手术一直是首选方案。

β-肾上腺素能受体阻滞剂疗法可以缓解甲状腺毒症状（不论病因）。非选择性β-受体阻滞剂普萘洛尔（10-40mg，每天3-4次）长期以来一直被广泛使用，但阿替洛尔和美托洛尔等作用时间较长的选择性β-1受体阻滞剂效果也可以取得很好的效果。

表3 甲亢性甲状腺毒症的治疗方法

1.抗甲状腺药物——关注停药与复发

• 药物起始、停用与复发：与丙基硫氧嘧啶相比，卡比马唑和甲巯咪唑具有更好的疗效和耐受性，而且它们的作用时间更长，可以每天口服一次，而不需要像丙基硫氧嘧啶那样每天口服两次或三次。根据美国和欧洲的指南，新确诊的GD患者可以使用卡比马唑和甲巯咪唑治疗12-18个月，之后如果TSH血清正常且TRAb呈阴性，就可以停药。

• 如果使用药物治疗后TRAb持续偏高或停药后复发，患者可以选择卡比马唑和甲巯咪唑继续治疗12个月（或更长时间）或者选择放射性碘或甲状腺切除术进行最终治疗。

• 抗甲状腺药物的一个缺点是单疗程治疗后复发率较高（约50%），尤其是在停药后的前6个月。长期（5-10年）甚至终身使用小剂量卡比马唑和甲巯咪唑治疗可能是一种安全有效的选择。

• 抗甲状腺药物的初始剂量取决于甲状腺功能亢进症的严重程度和甲状腺的大小，应根据血清T4和T3浓度进行剂量滴定。在初步控制甲亢后（根据起始剂量的不同，可能需要1-3个月），抗甲状腺药物可以调整到维持甲状腺功能正常所需的最低剂量。

• 对于难以控制的甲亢，可以采用所谓的阻断和替代方案，即给予大剂量抗甲状腺药物以完全阻断甲状腺功能，同时补充左甲状腺素以避免甲状腺功能减退。

• 在开始抗甲状腺药物治疗4-6周后应检查甲状腺功能，并根据血清T4和T3浓度调整剂量，因为血清促甲状腺激素（TSH）可持续抑制数月。

• 在GD中，应避免可能引起甲状腺功能减退的过度治疗，因为甲减可引起或加重甲状腺眼病。而一旦患者甲功水平正常常，随访间隔可以适当延长至2-4个月。

• 不良反应：约有5%的患者在使用抗甲状腺药物后会出现轻微的副作用，包括瘙痒和胃肠不适。卡比马唑和甲巯咪唑的严重副作用与剂量有关，而丙基硫氧嘧啶的副作用与剂量无关。

• 粒细胞减少症的发生率不到0-5%，通常发生在使用药物最初的几个月内。在药物治疗3个月后，患者可能会出现发烧和/或咽喉痛。患者应警惕这些症状的出现，如果证实出现粒细胞减少，应立即停用抗甲状腺药物。

• 抗甲状腺药物治疗后肝损发生率不到0.1%，丙基硫氧嘧啶的肝毒性通常比卡比马唑和甲巯咪唑更严重，尤其是在治疗的头3个月和在儿童人群中使用。

2.放射性碘治疗（RAI）

放射性碘治疗是许多毒性腺瘤和毒性多结节性甲状腺肿的一线治疗方法，尤其适用于有合并症、手术风险较高的老年患者。它既可以作为固定剂量使用，也可以根据甲状腺大小和24小时放射性碘摄取量计算剂量。在放射性碘治疗后的最初几周，T4和T3的浓度可能会短暂升高，而接受治疗的GD患者中有50%-85%最终会出现甲减。大约10%的患者在接受放射性碘治疗后，甲亢不会得到缓解。

在使用放射性碘之前，通常会先使用卡比马唑和甲巯咪唑或β受体阻滞剂来控制甲状腺机能亢进，降低治疗后病情加重的风险，尤其是老年患者和严重甲状腺机能亢进患者。抗甲状腺药物应在放射性碘用药前至少3-7天停用，并可在3-7天后重新开始使用，直至出现甲状腺功能亢进。

• 不良反应与应用注意：放射性碘治疗副作用包括颈部压痛、原有甲状腺眼病的发展或恶化。轻度眼病或被判定有甲状腺新发眼病风险的患者（包括吸烟、严重或不稳定的甲亢、血清TRAb较高者）在接受放射性碘治疗时，建议使用糖皮质激素进行预防。放射性碘治疗的其他禁忌症包括怀孕（或计划在未来6个月内怀孕）、哺乳和无法遵守辐射安全预防措施。

3.手术治疗

甲状腺切除术可被视为毒性结节性甲状腺肿的一线治疗方法，也可作为GD的最终治疗方法，尤其是在其他治疗方法无效、不能耐受或有禁忌症时（如严重眶病的放射性碘治疗）；（疑似）有恶性结节、甲状腺肿大或并发原发性甲状旁腺功能亢进症的患者；或甲状腺切除术是患者首选的治疗方法时。

甲状腺全切除术通常比甲状腺次全切除术更有效，但并发症的发生率相同，因此首选甲状腺次全切除术。手术前应使用抗甲状腺药物以达到甲状腺功能正常，术后再用左甲状腺素替代。使用卢戈氏碘或碘化钾进行术前治疗可减少GD患者术中的失血量。

对于毒性结节性甲状腺肿，根据甲状腺结节的数量和分布情况，可采用次甲状腺切除术或全甲状腺切除术。手术并发症包括术后出血、甲状旁腺功能减退导致的低钙血症（通常为一过性）以及喉返神经损伤，每种并发症的风险都在1%左右。

其他特殊类型的甲亢

1.亚临床甲亢

亚临床甲亢可分为重度的亚临床甲亢（血清TSH低于0.1mU/L）和轻度亚临床甲亢（血清TSH在0.1mU/L-0.4mU/L之间）。

重度亚临床甲亢患者甲状腺功能障碍通常会持续存在或进展为明显的甲亢。

患有亚临床甲亢的老年患者患心血管疾病（包括房颤、心衰、冠心病和中风）、骨质流失、骨折和痴呆的风险也会增加。

虽然没有高质量的治疗获益证据，但在临床实践中推荐对65岁以上的重度和轻度亚临床甲亢患者进行治疗。治疗目标是使血清TSH浓度正常化。与显性甲亢症相似，是否治疗需要综合考虑潜在疾病、合并症和患者意愿。

2.妊娠期甲亢

由于妊娠期间hCG会刺激甲状腺激素分泌，导致较高的循环T4浓度和伴随的血清TSH减少，妊娠期妇女需要特异性的TSH参考范围来诊断甲状腺功能障碍。

妊娠期明显的甲亢与不良妊娠和新生儿结局有关，包括增加流产、死胎、先兆子痫、早产和低出生体重的风险。妊娠期甲亢的谨慎治疗可改善结局，接受充分产前治疗的妇女并不会增加风险。

在妊娠早期，特别是在第5-11周，抗甲状腺药物治疗具有小的致畸副作用风险，而抗甲状腺药物在风险模式和严重程度上存在差异，在妊娠早期首选丙基硫氧嘧啶。

如果妊娠期间出现新发病理性甲亢，应使用最低有效剂量的抗甲状腺药物（作为单一治疗，而不是所谓的阻断和替代疗法），并经常监测母亲和胎儿。

3.甲状腺炎

甲状腺炎引起的甲状腺毒症具有短暂性和自限性的特点，通常不需要进行任何治疗。β受体阻滞剂可缓解甲状腺炎引起的相关症状，抗甲状腺药物无效且不适用于甲状腺炎。

亚甲炎的一线治疗为非甾体抗炎药，如果症状严重或患者对非甾体抗炎无反应的话，可以适当使用糖皮质激素治疗。较低的起始泼尼松龙或泼尼松剂量（15-20mg）可能有效，但目前广泛使用的方案是每日30-40mg，持续1-2周，然后逐渐减少剂量。

甲状腺毒症后常伴有暂时性或永久性甲减。在亚急性甲状腺炎中，大多数患者甲功会恢复正常，而在淋巴细胞性甲状腺炎（包括产后）中，10-40%的病例会持续长达6-12个月或永久性的甲减。

如果甲减为重度或伴有症状，需要替代左旋甲状腺素，并考虑在6-12个月后开始尝试停药。在大多数情况下，检查点抑制剂免疫疗法引起的甲状腺炎会造成永久性的甲减。

4.碘源性甲亢

碘诱发的甲亢最常发生在暴露于含碘放射造影剂或用含碘抗心律失常药物胺碘酮治疗后。胺碘酮诱导的甲状腺毒症称为1型胺碘酮诱导的甲状腺毒症，但更常见的是由于药物诱导的甲状腺炎，称为2型胺碘酮诱导的甲状腺毒症。

1型胺碘酮诱导的甲状腺毒症仅在先前甲功正常、有甲状腺结节或潜伏性Graves病的患者接受治疗几个月至1年后出现。而2型胺碘酮诱导的甲状腺毒症通常在药物治疗开始后数年发生。

碘源性甲亢临床特征为甲状腺非压痛、非肿大，无甲状腺结节或甲状腺自身免疫证据，甲状腺超声检查显示实质血流量低。但临床实际中两种形式难以区分，可以共存。

1型胺碘酮诱导的甲状腺毒症放射性碘治疗通常效果差，一般采用高剂量抗甲状腺药物治疗，但对反应不充分的患者可能需要进行甲状腺切除术。2型胺碘酮诱导的甲状腺毒症可能会随时间消退，最终导致暂时性或永久性甲减。但是其症状可能会非常严重，通常需要数月的糖皮质激素治疗。

停用胺碘酮有助于加速两种类型的甲状腺毒症的恢复。但可能会因为潜在的心脏疾病难以停药。由于胺碘酮通常用于患有严重心血管疾病或快速性心律失常或同时患有这两种疾病的患者，因此胺碘酮诱发的甲状腺毒症与高死亡率相关，尤其是对于存在潜在左心室功能障碍的患者。

总结

在过去的80年中，GD的治疗方案基本没有变化。虽然在给药和安全性方面有所改进，但目前的治疗方法仍有很大的局限性，尤其是停用抗甲状腺药物后的高复发率以及放射性碘治疗或手术后的甲状腺功能减退症。在过去十年中，提出了一些在潜在机制上可能可以治疗甲亢的新型方法（包括免疫调节TSH受体、抵消TSH受体信号、调节B细胞功能和活化等），但目前这些方法尚缺乏大规模研究数据的验证。长期服用小剂量抗甲状腺药物是控制甲状腺功能亢进、避免复发的可行策略，并且对GD和毒性结节性甲状腺肿都安全有效。实现并维持甲状腺功能正常，或诱导并治疗甲状腺功能减退症，似乎可以逆转甲状腺功能亢进所导致的过高死亡率。特别是通过放射性碘诱导甲减，随后进行T4替代，可以逆转心血管疾病和总死亡率增加的风险。长期使用低剂量抗甲状腺药物治疗对心血管疾病和死亡风险的影响尚不清楚，但可能比短期或重复治疗更有利。对于一些患有自主良性甲状腺结节的患者，射频消融可能是目前治疗策略的一种替代方案。

信源：Chaker L, Cooper DS, Walsh JP, Peeters RP. Hyperthyroidism. Lancet (London, England). 2024 Jan 23: S0140-6736(23)02016-0.DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02016-0, PMID:38278171