922名儿童参与，南非研究显示左氧氟沙星预防MDR-TB效果有限
922名儿童参与，南非研究显示左氧氟沙星预防MDR-TB效果有限
耐多药结核病（MDR-TB）是全球公共卫生面临的重要挑战之一，尤其是对儿童群体的影响更为严重。目前，世界卫生组织（WHO）建议对MDR-TB患者的家庭密接者进行预防性治疗，但缺乏高质量的临床试验证据支持。近期，一项在南非开展的多中心、双盲、群体随机、安慰剂对照临床试验（TB-CHAMP）评估了左氧氟沙星预防性治疗对MDR-TB患者家庭密切接触儿童的有效性和安全性，为这一领域的研究提供了重要参考。
研究背景
耐多药结核病（MDR-TB）是指结核病患者感染的结核菌经体外药敏试验证实，至少同时对两种最有效的一线药物——异烟肼和利福平产生耐药性。据估计，全球每年约有200万儿童感染耐多药结核分枝杆菌，其中约3万会进展为MDR-TB患者。目前控制MDR-TB流行的主要方法是对疑似症状者进行诊断并进行有效的治疗，世界卫生组织（WHO）目前有条件地建议，在个体化风险评估的基础上，考虑对选定的MDR-TB患者的家庭密接者进行预防性治疗，但该建议尚缺乏高质量的随机对照临床试验证据。
儿童，尤其是5岁以下幼儿，是预防性治疗的重要人群。与年龄较大的儿童和成人相比，此类人群接触MDR-TB患者后病情进展更快、症状更重。因此，追踪新诊断的结核病患者的儿童家庭接触者，并在排除结核病后对其提供预防性治疗，是控制儿童结核病的最有效策略之一。TB-CHAMP试验通过与安慰剂对比，评估了左氧氟沙星预防性治疗对MDR-TB患者家庭密切接触儿童的有效性和安全性。
研究方法
试验设计与参与者
TB-CHAMP是一项在南非开展的多中心、双盲、群体随机、安慰剂对照的临床试验，研究期限为2017年9月至2023年1月。合格的成人指示病例，需经过细菌学诊断为肺结核，并通过基因型或表型方法确定多重耐药性；此外，还需提供知情同意书并在近6个月内，至少与1名5岁以下儿童同时居住。
合格的儿童入选标准为：（1）5岁以下儿童，不论其IGRA结果和HIV状态如何，只要与成人指示病例生活居住不少于6个月且其父母或照护者签署知情同意书；（2）5-17岁的儿童，若IGRA阳性或HIV阳性、且其父母或照护者签署知情同意书（2021年9月修订版方案3.0中增加了这一标准）。
招募前，通过询问病史、体检结果和胸片来评估儿童结核病流行情况；有任何异常，则进一步对呼吸样本进行结核分枝杆菌微生物学检测。对合格入选的家庭按照1:1随机分配至左氧氟沙星组或安慰剂组，同时按照试验地点进行分层。
试验过程
在儿童随机化分组后的基线、4、8、12、16、24、48和72周进行访视；随访期内，如果儿童出现可能与结核病相一致的症状，比如咳嗽或发烧超过2周、体重增加或体重减轻，以及不明原因的任何症状，则进行疾病评估。同时，还使用美国国立卫生研究院艾滋病毒性表对儿童进行了与左氧氟沙星或安慰剂相关的不良事件进行评估。
试验剂量
根据体重按照每公斤15～20 mg、最高不超过750 mg的剂量每天给药1次，连续24周，其中左氧氟沙星和安慰剂（主要成分为微晶纤维素）规格均为每片250 mg。随访期内，根据儿童体重调整合适的用药剂量；左氧氟沙星和安慰剂给到儿童父母或照护者，并定期通过问卷、治疗卡和药品数量来评估用药依从性。
终点事件
主要终点事件是随机化后48周结核病发生情况（含因结核病死亡）；安全性的主要终点事件是治疗期间发生于试验药物相关的3级或以上不良事件；次要终点事件是随机化后72周结核病发生情况、任何原因导致死亡、治疗开始至治疗结束后30天内任何3级或以上不良事件、治疗结束后30天内出现严重不良事件、因不良事件导致治疗中断、其他非预期不良事件等。
结果
受试者人口学特征
共发现并鉴别出5 063名MDR-TB成人指示病例，其中符合要求的有631人；进一步筛查与其家庭密接的儿童，符合要求的有1 120人；最终成功招募的有922人（来自497个家庭的497名成人指示病例的家庭接触者）。共有453名参与者随机分配至左氧氟沙星组，469名参与者分配至安慰剂组。共有29名参与者出现晚期筛查失败，包括6名基线时患有未确诊的结核病。因此，共有916名参与者被纳入修正的意向治疗人群，并进行主要疗效分析与评估。
试验流程图
参与者平均年龄为2.8岁（四分位间距为1.3～4.2年），其中91.0%的儿童年龄小于5岁，93.8%接种过卡介苗；49.2%为男性，2.1%感染了HIV，33.9%有HIV暴露史但未被感染。在815名有IGRA结果的5岁以下的儿童中，有163名（20.0%）呈阳性。
参与者基线特征
主要终点事件
根据终点审查委员会的评估，在916名参与者中，有21名（2.3%）在随访期间发生了结核病事件（其中10人经微生物学确诊为结核病）；有2名参与者在随机化后72周时发生了结核病事件。左氧氟沙星组（n=451）和安慰剂组（n=465）分别有5人（1.1%）和12人（2.6%）在随机化后48周时发生了结核病事件（对应发病人年：1.2 vs. 2.9；HR 0.44，95%CI：0.15～1.25，P=0.12）。在随机化后24周时，左氧氟沙星组和安慰剂组分别有1、10名参与者发生了结核病事件，两组非比例风险比为0.44（P=0.11）。
试验组第48周的结核病发生率
次要终点事件
在随机化后72周时，左氧氟沙星组和安慰剂做分别有6、13名参与者发生了结核病事件，风险比为0.49。安全性分析是在921名参与者中进行的，左氧氟沙星组（n=452）和安慰剂组（n=469）分别有4名（0.9%）和8名（1.7%）儿童在治疗期间发生≥3级不良事件（HR 0.52，P=0.29）。在最后一剂左氧氟沙星或安慰剂后30天内，分别有14、24名参与者发生≥3级不良事件（3.1% vs. 5.1%；HR 0.64，P=0.21)。整个随访期间共发生2例死亡，两组各1例，且现场研究人员认为死亡与试验方案或结核病有关。左氧氟沙星组的1名参与者患有2级肌腱炎，在停止治疗后21天得到缓解。左氧氟沙星组的75名参与者（16.6%）和安慰剂组的80名参与者（17.1%）因未知原因提前永久终止了试验方案。左氧氟沙星组6名（1.3%）和安慰剂组1名（0.2%）受试者因不良事件终止试验方案。在每个试验组中，86%的参与者接受了至少80%的指定剂量的左氧氟沙星或安慰剂。
安全性终点
敏感性分析
预先指定的敏感性分析结果与最初分析结果基本一致，尽管在基于试验地点结核病事件判定的分析显示，治疗效果略强于初步分析。在预先确定的探索性亚组分析中，包括根据性别、IGRA结果和HIV状态进行的分析中，我们没有发现治疗效果的异质性的证据（事件的数量较少）。
第48周结核病事件的主要、次要和预先设定的敏感性分析
结论
在这项涉及与成人MDR-TB指示病例家庭密接的儿童试验中，左氧氟沙星组的儿童发生结核病的比例低于安慰剂组，但是这种差异并不显著。
研究点评
这项试验招募了近千名与MDR-TB指示病例家庭密接的儿童，在随访的第48周共有17名儿童发生结核病事件。虽然左氧氟沙星组儿童发生结核病的比例低于安慰剂组，但差异无统计学意义。结果表明，左氧氟沙星治疗（每日1次，连续治疗6个月）并没有导致儿童的任何安全问题。尽管使用了成人剂量，但两组患者的依从率达到了86%。
在这项试验中，安慰剂组结核病的发病率低于预期，可能有以下几点原因：首先，仅有20%的5岁以下儿童的IGRA结果呈阳性，这一比例大大低于南非以前的研究结果（40%～50%）。其次，Xpert-MTB/RIF检测技术在南非的广泛推广，使得MDR-TB患者在发病后尽早开始适当的治疗，进而减少家庭暴露时间和结核分枝杆菌传播的风险。第三，自2018年以来，随着MDR-TB更有效的治疗方法的广泛推出（特别是贝达喹林和利奈唑胺），接受这些药物的MDR-TB患者可能更快地变得非传染性。第四，为了将结核病儿童排除在试验之外，研究人员在基线时进行了严格的评估，包括彻底回顾病史、体格检查和胸片，对有任何结核病症状或体征或胸片异常的患者进行微生物学检查。
不同试验组的结核病发生的时间不同。安慰剂组中的大多数病例发生在随机分组后的前12周。这一结果表明，尽管许多发生结核病的儿童在基线时没有明显的临床症状，但其具有某种形式的亚临床特征，并迅速发展为临床结核病。在左氧氟沙星组中，1例儿童在预防性治疗期间发生了结核病事件，而大多数病例发生在随机分组后1年左右。因此，左氧氟沙星可能治疗了亚临床疾病并预防了疾病进展，但在治疗期后，它似乎效果很小。这一发现对指示病例诊断结核病后的家庭接触管理和提供结核病预防治疗具有重要意义。48周后两组的结核病发病率相似，可能是由于在这种高负担环境下的继发再感染。
2017年的一项系统综述显示，接受预防性治疗的暴露者中MDR-TB的发病率比未接受预防性治疗的暴露者低90%。在巴基斯坦进行的一项观察性研究表明，与历史对照组相比，使用氟喹诺酮和乙胺丁醇或乙硫酰胺作为预防性治疗，使172名研究参与者的耐药结核病风险降低了65%。在越南进行的VQUIN MDR试验，比较了左氧氟沙星和安慰剂在2 041名成人家庭接触者中预防结核病的疗效。
在评估结核病预防治疗的效果时，一个重要的考虑因素是，与家庭保持接触管理战略相比，预防治疗本身的贡献。在该试验中，将结核病预防治疗与未治疗进行了比较，但在两个试验组中，确定了MDR-TB指标病例，对家庭接触者进行了严格的流行疾病筛查，并定期跟踪参与的儿童接触者。在大多数结核病负担高的地区，在常规护理中对MDR-TB患者的密切接触者的评估和治疗可能不太完整。在一项关于家庭接触管理和结核病预防治疗对MDR结核病暴露儿童的影响的建模研究中，流行疾病筛查占预防死亡总数的65%。而且，数据模型表明，预防MDR-TB预防治疗的长期人口水平效应，包括减少预防成人病例导致的后续传播，可能比单独试验终点所建议的更大。此外，氟喹诺酮类药物可能对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌产生实质性的负面影响，可能导致抗菌素耐药性的发展和肠道微生物群的改变。
最后，这项试验有三个局限性：首先，安慰剂组的结核病发病率低于预期。第二，试验结果外推的有限性。试验从南非招募了来自5个不同地点、不同人群背景和不同分枝杆菌菌株分布特征的成人指示病例及儿童，但超过90%的参与儿童在5岁以下，只有在试验后期才扩大到较大的儿童。当将试验结果推断到其他环境和年龄较大的儿童和青少年时，应注意他们可能比年幼的儿童有更多的非家庭接触结核病。第三，不能从所有的指示病例中收集结核分枝杆菌菌株，因此无法评估二线耐药药物或耐药机制。在南非，2012年至2014年获得的耐药结核分枝杆菌分离株中有13%对氟喹诺酮类药物耐药，因此可以预计左氧氟沙星预防治疗在类似比例的指标患者中无效。
参考文献
Anneke C. Hesseling, et al. Levofloxacin Preventive Treatment in Children Exposed to MDR Tuberculosis. N Engl J Med; 391(24):2315-2326;December 19, 2024.