膜性肾病治疗进展：从RTX到新型B细胞疗法

创作时间:

2025-01-21 19:50:37

作者:

@小白创作中心

膜性肾病治疗进展：从RTX到新型B细胞疗法

膜性肾病（MN）是导致非糖尿病成人肾病综合征（NS）的主要原因，其免疫病理机制主要与抗磷脂酶 A2 受体（PLA2R）抗体的存在有关。本文总结了近期关于 MN 治疗的最新研究进展，包括RTX和新型B细胞靶向治疗、蛋白酶体抑制剂、抗CD38治疗、补体抑制剂以及其他新兴疗法。

膜性肾病（MN）是导致非糖尿病成人肾病综合征（NS）的主要原因，其免疫病理机制主要与抗磷脂酶 A2 受体（PLA2R）抗体的存在有关，涉及免疫复合物的形成和沉积，导致足细胞损伤和肾小球基底膜的破坏，进而导致蛋白尿，常进展为 NS，若持续存在，可导致肾衰竭。

根据 KDIGO 2021 指南，推荐对中高风险进展的 MN 患者进行免疫抑制治疗，主要包括钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、环磷酰胺（CYC）联合皮质类固醇，以及利妥昔单抗（RTX）。本文就近期发表在 NDT 上一篇综述进行整理，总结近期关于 MN 治疗最新研究进展。

图源：参考文献

RTX 和新型 B 细胞靶向治疗

RTX 是一种嵌合抗 CD20 单克隆抗体，能够通过多种机制导致 B 细胞耗竭，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）和细胞凋亡，从而在 MN 患者中达到约 60% ~70% 的总体缓解率。

尽管 RTX 疗效显著，但仍有约三分之一的病例对其产生抵抗，原因可能包括：大量蛋白尿患者从尿液中丢失 RTXB 细胞耗竭不充分、CD20 表达下调、补体耗竭、对 ADCC 和凋亡的抵抗、对 CD20 阴性浆细胞和浆细胞或其前体无影响，以及抗 RTX 抗体的产生。

针对 RTX 抵抗或不耐受的 MN 患者，建议有条件者可测定 RTX 的血药浓度以及抗 RTX 药物性抗体，可考虑使用第二代抗 CD20 单克隆抗体，如奥比妥珠单抗（Obinutuzumab）和奥法木单抗（Ofatumumab）。

奥比妥珠单抗作为一种新型人源化 II 型抗 CD20 单克隆抗体，能够增强 B 细胞耗竭，并在严重慢性肾脏病（CKD）的 MN 患者中显示出疗效。奥法木单抗则针对不同于 RTX 的 CD20 表位，可能通过增强补体依赖的细胞毒性来减少自身反应性 B 细胞的数量。

此外，B 细胞激活因子（BAFF）在 B 细胞稳态的调节和维持中起着重要作用，贝利木单抗（Belimumab）通过靶向 BAFF，可能成为 MN 治疗中的一个新选择。贝利木单抗是一种针对可溶性 BAFF 的 IgG-λ 单克隆抗体，通过减少 PLA2R 抗体和诱导缓解在 PLA2R 阳性 MN 患者中显示出潜力。

蛋白酶体抑制剂（难治性 MN）

蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米（bortezomib），通过阻断蛋白酶体来诱导分泌抗体的浆细胞（PCs）发生凋亡，导致错误折叠蛋白的积累和随后的细胞凋亡，涉及泛素-蛋白酶体途径。

硼替佐米已经在治疗多发性骨髓瘤中作为一线疗法，并且在治疗难治性狼疮肾炎中显示出效果。此外，它在治疗对标准治疗无反应的严重 PLA2R 阳性 MN 病例中也显示出疗效，即使在外周 B 细胞耗竭后也是如此。

在一项病例系列研究中，对于那些经过多次 RTX 治疗后仍持续存在抗 PLA2R 抗体水平升高和 CD19+ B 细胞不可检测的 MN 患者，使用「硼替佐米＋地塞米松」的联合治疗方案进行了六个周期的治疗后，大多数患者的免疫学反应和的肾功能逐渐改善。

抗 CD38 治疗

此外，针对 CD38 的抗体疗法也在研究中，旨在靶向长寿命 PCs，这些 PCs 是持续产生抗体的来源。潜在的药物包括达雷妥尤单抗（daratumumab）和 felzartamab，它们能够减少 PCs 的数量。

达雷妥尤单抗是一种人源化 IgG 1-κ 单克隆抗体，可通过多种机制触发细胞死亡，例如补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用以及通过 Fcγ 受体介导的交联诱导程序性细胞死亡。

补体抑制剂

补体系统激活被认为是 MN 中蛋白尿和肾脏损伤的关键因素。在 MN 患者中，C3 沉积与 IgG 沉积常同时出现，并与蛋白尿水平升高相关。基因表达分析也显示了与补体级联反应相关的免疫反应与 MN 之间的显著关联。此外，尿液中的 C5a 水平与抗 PLA2R 抗体滴度和蛋白尿水平相关，进一步支持了致病性抗体和补体介导的组织损伤之间的联系。

目前在研的补体抑制剂包括：BCX9930（口服因子 D 抑制剂）、iptacopan（因子 B 抑制剂）、narsoplimab（针对 MASP2 的单克隆抗体）和pegcetacoplan（APL-2；针对 C3 和 C3b）。这些药物的潜在疗效在 MN 治疗中备受期待，它们可能作为辅助治疗或抢救治疗，特别是在那些存在持续补体介导损伤的高风险患者中。

其他新兴疗法

MN 的治疗领域正在探索多种新兴疗法，以期为患者提供更有效的治疗方案。以下是一些正在研究中的新兴治疗策略：

1. FcRn 抑制剂

FcRn（结晶片段受体）在免疫复合物的转运和抗原呈递中起着关键作用。Efgartigimod（Vyvgart）是一种工程化的人类 IgG1 Fc 片段，缺乏抗原结合区域，正在开发作为 MN 的治疗手段。

2. BTK 抑制剂

Bruton 酪氨酸激酶（BTK）是 B 细胞受体（BCR）信号传导和 B 细胞增殖、分化及细胞因子产生的关键，可能对 MN 治疗有益。BTK 抑制剂，如 zanubrutinib 能够抑制 BCR 和髓样 Fc 受体介导的信号传导，从而抑制 B 细胞激活和抗体产生。

3. CAR T 细胞疗法

4. Th17 细胞靶向治疗

SGLT2 抑制剂

钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂作为慢性肾脏病（CKD）的一种新兴治疗手段，正在受到越来越多的关注。尽管 SGLT2 抑制剂在减少 CKD 进展方面的潜力已得到认可，但在 MN 患者中的疗效尚缺乏充分数据。

对于免疫抑制治疗后仍有持续蛋白尿的患者，SGLT2 抑制剂可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂联合使用，有助于减轻蛋白尿并延缓 CKD 的进展。这些潜在益处可能与其改善血流动力学、降低血压、减少尿蛋白和促进胰高血糖素分泌等作用有关。然而，目前对于 SGLT2 抑制剂在 MN 治疗中的具体应用和效果，还需要更多的研究来提供明确的指导和建议。