脑细胞有救了！减轻“脑梗”伤害，《自然》研究发现治疗新方法

脑细胞有救了！减轻“脑梗”伤害，《自然》研究发现治疗新方法

脑卒中，又叫脑中风，是中老年人的主要健康杀手。根据中国疾病预防控制中心的数据，发生脑卒中的存活患者中，约75%~80%会留有不同程度的残疾。

日前，上海交通大学医学院附属第六人民医院的殷善开教授、时海波教授与加拿大多伦多病童医院的Lu-yang Wang教授合作领衔的一项研究成果发表在《自然》期刊上，为治疗缺血性脑卒中引起的脑损伤提供了潜在的新方法。

共同通讯作者Lu-yang Wang教授在加拿大病童医院的新闻稿中指出，该研究提供了一种全新的方法来思考如何挽救脑细胞，同时最大限度地减少脑卒中传统策略对神经造成的不良反应。

缺血性卒中是最常见的脑卒中类型，由大脑血管变窄或阻塞引起，临床诊断中听到的脑梗死、脑栓塞都属于缺血性卒中。由于大脑局部供血减少甚至中断，脑组织无法获得氧气和葡萄糖，如果未能及时治疗，患者的脑细胞很可能会死亡，对大脑及其功能造成永久性的损害。

如何挽救脑细胞呢？以往的研究注意到，一种叫谷氨酸的化学物质是引起脑损伤的罪魁祸首之一。谷氨酸是一种神经递质，也就是神经细胞之间用于交流的分子。当脑梗死区域缺少氧气和葡萄糖时，谷氨酸的释放和积累猛增，其浓度比正常情况下高出10~100倍。这会导致脑细胞表面的谷氨酸受体NMDAR过度激活，于是钙离子大量进入细胞，引发一连串分子事件，最终导致细胞死亡。

正因为如此，几十年来，很多研究致力于开发阻断NMDAR的药物，以便切断谷氨酸上升带来的神经毒性。然而问题在于，NMDAR的功能太重要了，尤其是在大脑的学习和记忆功能中扮演不可或缺的角色，因此，完全阻断NMDAR会引起严重的副作用，包括认知障碍。于是，尽管NMDAR拮抗剂在实验中显示出高度的神经保护作用，在临床试验阶段却失败了。

图片来源：123RF

而在此次的新研究中，研究人员揭示了一条干预脑卒中损伤脑细胞的新途径。他们发现，谷氨酸并只是通过NMDAR来引起钙内流增加，谷氨酸及其结构类似物（包括NMDAR拮抗剂）还可以结合并激活酸敏感离子通道（ASIC）。尽管ASIC通道通常被酸激活，但在卒中期间产生的酸性环境下，脑细胞膜上的ASIC和NMDAR一样，受到谷氨酸的刺激后会打开通道，让钙离子流入细胞。

换句话说，通过阻断ASIC通道与谷氨酸的结合，可以减轻缺血性脑卒中对脑细胞的损伤。

为此，研究团队进一步查看了ASIC的结构，找到其胞外结构域中与谷氨酸结合的特定位点。在此基础上，研究人员通过计算药物筛选的方法开发了一种新的小分子，命名为LK-2，它能够选择性阻断ASIC的谷氨酸结合位点，阻止谷氨酸对ASIC的过度刺激，从而减少钙内流。与此同时，LK-2不会影响NMDAR或谷氨酸在神经细胞之间的正常信号传递。

小分子LK-2选择性阻断ASIC与谷氨酸的结合，但不影响NMDAR（图片来源：参考资料[1]）

目前，在缺血性脑卒中小鼠模型中的实验结果表明，LK-2可以减少脑梗死的体积，并让动物更好地恢复感觉运动能力。研究团队表示，他们还将继续探索LK-2的功能和机制，期待未来能在临床试验中显现出对脑卒中患者的保护效果。