从30%到89%：BCR-ABL1抑制剂彻底改变白血病治疗

从30%到89%：BCR-ABL1抑制剂彻底改变白血病治疗

慢性骨髓性白血病（CML）是一种常见的白血病类型，其发病机制明确，主要与BCR-ABL1融合基因密切相关。针对这一靶点，科学家们研发了一系列抑制剂，其中最著名的当属格列卫（伊马替尼）。本文将深入探讨BCR-ABL1的作用机制及其抑制剂的研发历程，帮助读者更好地理解这一医学突破。

慢性骨髓性白血病，其成因单一而明确，使得一款特定的靶向药物能够展现出卓越的疗效。在格列卫问世之前，慢性骨髓性白血病患者的五年生存率仅为30%，意味着仅有三成的患者能在确诊后存活超过五年。然而，格列卫的出现彻底改变了这一局面，它显著提升了患者的生存率，将这个数字由原先的30%提升至了惊人的89%。无疑，格列卫的出现不仅在医疗领域，更在患者的心中，创造了一个名副其实的奇迹。

2018年，根据真实事件改编的电影——《我不是药神》叫好又叫座，引发了人们对白血病以及天价药物格列卫的关注。主人公确诊的慢粒白血病，又称慢性髓性白血病、慢性粒细胞白血病（CML），CML是白血病分型的一种，常以外周血白细胞异常升高，中性中晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为特征，可于任何年龄发病。目前普遍认为，CML和费城（Ph）染色体以及随之形成的BCR-ABL1融合基因密切相关。

BCR-ABL1的作用

费城（Ph)染色体是一条缩短的22号染色体，因首次在美国费城被发现而得名。在CML患者癌细胞中，22号染色体和9号染色体长臂会发生易位，那条缩短的22号染色体即费城染色体。费城染色体的形成会导致22号染色体上的BCR基因和9号染色体上的ABL基因发生重组，形成BCR-ABL1融合基因（图1）。在95%的人类慢性骨髓性白血病（CML）和部分（20%-30%）急性淋巴细胞白血病（ALL）中存在BCR-ABL1突变[1-4]。

图1:费城染色体与BCR-ABL1融合基因[2]

BCR和ABL1都是大基因，大小分别为138kb和174 kb，它们的重组通常产生两种产物：衍生物9q染色体上的5’ABL1-3’BCR混合基因和衍生22q或Ph染色体上的5’BCR-3’ABL1混合基因。5’ABL1-3’BCR杂交基因虽然也会被转录和翻译，但其产物的生物学功能和临床相关性尚未得到证实。相比之下，5’BCR-3’ABL1融合基因在所有情况下都是转录和翻译的，且5’BCR-3’ABL1蛋白的白血病致病特性已在各种动物模型中得到证实[2]。

BCR-ABL1通路

BCR-ABL1融合基因形成后，其不受控的酪氨酸激酶活性是导致CML发病的最主要原因。BCR-ABL1二聚化导致BCR部分Y177的自磷酸化，这是GRB2/ GAB2/SOS复合物的对接点，它激活了多种信号通路，包括PI3K/ AKT和MAPK。ABL1部分的激酶结构域也会通过激活JAK2和直接磷酸化STAT5来激活JAK/ STAT途径。常规酪氨酸激酶活性受到了严格的控制，不会突然失控；但BCR-Abl蛋白则不受其他分子的控制，一直处于活跃状态，不断激活下游蛋白，导致细胞分裂失控，引发癌症。尽管下游涉及的通路十分复杂，但所有下游通路几乎都依赖于BCR-ABL1 的酪氨酸激酶活性，这对针对BCR-ABL1 研发相关酪氨酸激酶抑制剂至关重要[1,4]。

图2：BCR-ABL1相关通路[1]

BCR-ABL1抑制剂

由于CML发病的原因很明确，相较于传统的造血干细胞移植疗法，使用BCR-ABL1抑制剂来进行治疗更加高效。目前，科学家们研制出了一系列BCR-ABL1抑制剂，使得CML患者的存活率大大提升。最早开发的相关抑制剂是伊马替尼（Imatinib），Imatinib药品名为甲磺酸伊马替尼片，大名鼎鼎的格列卫是它的商品名。Imatinib是一种TKI（酪氨酸激酶抑制剂），专门针对BCR-ABL1融合蛋白活性，显著改善了大多数CML患者的生存期和预后，目前这种药物被认为是标准疗法。Imatinib 与ATP竞争 BCR-ABL1 激酶的ATP 结合口袋，从而抑制其进一步磷酸化。在 Imatinib 之前，新确诊的CML 患者的中位存活率为 3-5 年，而在2015年，CML患者的10年生存率大于80%[2,4]。虽然Imatinib非常成功，但患有BCR-ABL1白血病的CML病例中，有一部分要么在规定时间内对Imatinib不敏感（原发性耐药性），要么在对Imatinib 治疗（二次抗药性）做出反应后出现耐药性。耐药性的出现通常和一些特定位点的突变有关，这些突变会影响BCR-ABL1蛋白ATP结合口袋的特定构象，从而影响Imatinib的结合效率，造成耐药[1,2]（图3）。

图3：BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂及其抗药机制[1]

这种情况催生了TKIs的进一步研发：二代TKIs和三代TKIs主要针对Imatinib的BCR-ABL1点突变抗药性弱点。从图3可以看出Dasatinib, Nilotinib以及Ponatinib等抑制剂对应的耐药性位点较Imatinib大幅度减少，其中Dasatinib会与ABL激酶的多个构象结合，能够克服BCR-ABL激酶域突变引起的Imatinib耐药性[1]。由于T315位于ATP结合位点的入口处，T315I突变通常被称为“看门人突变”，它对Imatinib、Dasatinib、Nilotinib和Ponatinib等药物都会造成耐药。Asciminib（阿西米明），是第一个达到临床评估的变构型ABL1激酶抑制剂。与其他被批准的CML的TKI不同，Asciminib与BCR-ABL1的肉豆蔻酰化口袋（myristoylationpocket）独特地结合，它在c-ABL1中对调节激酶和维持自抑制状态至关重要。遗憾的是，尽管解决了T315突变位点的耐药性问题，但是肉豆蔻酰化区及其周围的耐药性突变是Asciminib新的问题[1]。下表列举了部分BCR-ABL1抑制剂：

表1:BCR-ABL1的部分抑制剂(数据来源：药渡、Drugbank)

BCR-ABL1抑制剂的问世，为慢性髓性白血病（CML）患者带来了显著的生存延长，使这一曾经被视为致命性的疾病变得可管理和控制。新药的研发历程既漫长又耗资巨大，作为该领域的先驱，格列卫——首款BCR-ABL1抑制剂，是科学家们历经数十年努力，并投入高达50亿美元研发资金才得以面世的成果，它为无数白血病患者点亮了生命的希望。

尽管格列卫初上市时的价格对许多患者来说是个沉重的负担，但随着药品专利期的结束，其价格的逐步下调无疑将使更多人受益。同时，新一代抑制剂的研究也在不断推进中，我们期待科学家们在BCR-ABL1抑制剂领域能取得更多突破，为更多患者带来福音。

此外，我们也呼吁我国政府能够积极采取措施，将更多抗癌药物纳入医保体系，以减轻患者的经济负担，让更多人能够享受到医疗进步的成果，实现普惠民众的目标。

参考文献:

1. Braun, T.P., C.A. Eide, and B.J. Druker, Response and Resistance to BCR-ABL1-Targeted Therapies. Cancer Cell, 2020. 37(4): p. 530-542.
   2.Morris, C.M. and S.M. Benjes, BCR-ABL1, in Encyclopedia of Cancer, M. Schwab, Editor. 2014, Springer Berlin Heidelberg: Berlin, Heidelberg. p. 1-14.
   3.Baccarani, M., G. Rosti, and S. Soverini, Chronic myeloid leukemia: the concepts of resistance and persistence and the relationship with the BCR-ABL1 transcript type. Leukemia, 2019. 33(10): p. 2358-2364.
   4.Quintás-Cardama, A. and J. Cortes, Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood, 2009. 113(8): p. 1619-30.