武汉同济医院发现重塑肝癌肿瘤免疫微环境的治疗新思路

武汉同济医院发现重塑肝癌肿瘤免疫微环境的治疗新思路

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在中国发病率和死亡率均居高不下。近日，武汉同济医院等机构在肝癌免疫治疗领域取得重要突破，为改善肝癌治疗效果带来了新的希望。

华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科张万广教授团队、丁则阳副教授团队，与复旦大学附属华山医院肝胆外科陈进宏教授团队合作，深入探究了肝癌免疫治疗耐受的分子机制。研究发现，金属基质蛋白酶9（MMP9）是CTNNB1功能激活突变型肝癌中诱导抑制性免疫微环境的关键下游分子，这一发现为改善肝癌免疫治疗效果提供了新的思路。相关研究文章近日发表在国际权威期刊《肠道》上。

肿瘤细胞在发展过程中持续获得新的突变，使肿瘤具有不同的基因突变背景，最终构成肿瘤的异质性。肝癌具有高度异质性，使其内部呈现复杂的生理学过程和临床病理特征。CTNNB1功能激活突变型肝癌占肝癌的20-39%，以肿瘤浸润淋巴细胞减少和抗PD-1治疗响应率低为特点，目前临床上尚无有效的靶点进行干预。

为此，研究团队通过基因测序分析发现金属基质蛋白酶9在CTNNB1功能激活突变型肝癌中相较于对照组显著上调。运用金属基质蛋白酶9小分子抑制剂和团队开发的金属基质蛋白酶9单克隆抗体靶向抑制金属基质蛋白酶9能够重塑肝癌肿瘤免疫微环境并增敏抗PD-1治疗。机制上，通过多组学的分析和体内外实验验证，CTNNB1功能激活突变下调去乙酰化酶2，从而促进β连环蛋白/ 赖氨酸去甲基化酶4D蛋白复合体的形成，增强了金属基质蛋白酶9的转录激活水平。肝癌细胞分泌出更多的金属基质蛋白酶9能够切割CD8+ T细胞膜表面的弹弓蛋白磷酸酶1，抑制CD8+ T细胞C-X-C基序趋化因子受体3介导的G蛋白偶联受体通路，从而抑制CD8+T细胞的浸润和激活。该研究进一步探索靶向MMP9增敏肝癌免疫治疗的疗效，并有望进行临床转化，为肝癌的精准治疗提供了新的策略。

美国西奈山医学院Marina Barcena-Varela教授与西班牙纳瓦拉大学Pedro Berraondo教授在《肠道》杂志上对本研究发表评述，称该研究为抗金属基质蛋白酶9与抗PD-1联合疗法治疗肝癌的临床评估提供有力的证据支持，为更广泛的患者提供精准治疗新策略，为复杂的免疫治疗提供新的指导。