痛风治疗亟待突破：现有药物存缺陷，器械疗法初现曙光
痛风治疗亟待突破：现有药物存缺陷，器械疗法初现曙光
随着高尿酸血症和痛风在全球的患病人数和治疗率逐年上升，相关临床用药需求日益增长，市场规模整体呈上升趋势。临床现有治疗方案受限于安全性问题，尚未充分打开市场空间，未来随着新型疗法陆续上市，全球痛风药物市场有望迎来快速增长。
一、痛风的定义及流行病学
1. 痛风的定义和发病机理
尿酸是一种人体代谢产物，它由饮食摄入(约 20%)和体内分解(约 80%)的嘌呤化合物经肝脏代谢产生， 约 2/3 通过肾脏，1/3 通过消化道排泄。
当尿酸的产生与代谢出现失衡，体内尿酸水平就高于正常范围。当非同日 2 次空腹血尿酸水平超过 420umol/L时， 我们称之为高尿酸血症（hyperuricemia, HUA）。
HUA 通常会导致痛风、尿酸肾病等疾病，且极易引起高血压、 脂肪肝、慢性肾病等并发症。 当血尿酸水平持续升高，超过其在血液或组织液的饱和度，可导致单钠尿酸盐（MSU）沉积在关节局部从而诱发局部炎症反应和组织破坏，即痛风。
高尿酸血症和痛风是一个连续、慢性的病理过程，需要长期甚至终生的管理。下面给大家展示通风发生过程和自然病程：
2. 痛风不仅患病率高，还导致众多并发症且发病率高，疾病负担重
全球痛风患病率为 1%-6.8%，高尿酸血症的患病率约 10-15%，预计 2030 年高尿酸血症和痛风患病人数达到 14.2 亿。痛风是全球性疾病，它在不同国家和地区的患病率有所差异。
痛风的发病率
从上面数据可看出，痛风的发生率相当高。回想到现实中，其实我们身边就有朋友、同事或者家人就患有痛风。那我们再谈谈痛风的常见并发症及发生率。痛风可引发众多并发症，包括肾脏病变如急性尿酸性肾病，代谢综合征如肥胖症以及心血管疾病等众多累及肾和心脑血管的病。
痛风的并发症
在众多并发症中，肥胖和高血压的发生率最高，分别为21.7%和21.4%。其它并发症的具体数据如下：
痛风并发症的发生率（%）
二、痛风的治疗现状、困境及市场需求
1. 高尿酸血症和痛风的治疗流程（基于指南梳理）
痛风和高尿酸血症的治疗流程
2. 抗痛风药的治疗原理
对于痛风的治疗，当前依然以药物治疗和饮食治疗为主。下面，我们从尿酸形成和代谢途径出发一起回顾常用抗痛风药的治疗原理。
抗痛风药的治疗原理
3. 抗痛风药物疗效远不满足患者需求，缺乏有效且安全的治疗药物，市场空缺较大
痛风患者从来不担心缺药。为什么呢？因为抗痛风药数量众多。但他们真正需要担心的是药物的治疗效果。
我们分别看看当前的抗痛风药都有哪些不足。
从疗效看，大多数抗痛风药疗效远远不满足患者的治疗需求，不应答或耐药的发生率都不低。从安全性出发，别嘌醇类药物存在严重的皮肤不良反应发生率，非布司他存在较高的心血管事件和死亡发生率，其它的药物也可导致相关的并发症且对患者影响较大。
那么对患者而言，除了想要看好病，拿到药，最想要的就是药吃了有效，能对症状有所缓解，但目前看来抗痛风药还要继续努力才行。
抗痛风药在不良反应和疗效方面的不足之处
4. 随着痛风和高尿酸血症的患病率和治疗率逐年上升，市场规模有望快速增长
随着高尿酸血症和痛风在全球的患病人数和治疗率逐年上升，相关临床用药需求日益增长，市场规模整体呈上升趋势。临床现有治疗方案受限于安全性问题，尚未充分打开市场空间，未来随着新型疗法陆续上市，全球痛风药物市场有望迎来快速增长。
痛风市场规模增长趋势预测
5. 痛风的治疗困境及市场需求
三、痛风的器械治疗
那么讲完药物治疗，我们再看看器械治疗。当前医疗器械行业正处在快速发展阶段，很多心脑血管疾病已经找到了不错的器械治疗手段且推动了很多新型技术出现。那么对于痛风的治疗，目前有没有器械治疗相关进展呢？
首先，经查阅国际临床试验数据库clinical trial gov.和全球顶级医学期刊Lancet、Circulation和JACC以及pubmed后发现，当前没有关于痛风的治疗性器械出现。无论是临床试验阶段的还是上市的，都是空白的。不过关于痛风的检测，倒是有不错的进展，有不少创新型医疗器械产品和设备正在研发中或获批上市。
那么，在本次报告中，我们先讨论可能会发展成为治疗性器械的一些观点，包括热疗、血浆置换和纳米酶等。
1. 潜在治疗方法——热疗
回顾│痛风的发病原理之一：
研究新发现│温度可调控炎症小体的激活情况，37℃为最佳温度；热疗可能成为痛风潜在治疗方法
一项研究旨在观察不同温度下炎症小体（包括 NLRP3、NLRC4 和 AIM2）激活的情况，找到最佳条件， 以寻找治疗痛风的潜在选择。该研究（体外进行）分别在 25、33、37、39 和 42℃条件下，观察炎症小 体被激活情况和 IL-1β分泌是否增加。研究结果和结论如下：
1.温度的变化影响炎症小体的激活情况。37℃时，炎症小体最为活跃，IL-1β分泌量最高，而当温度比 37℃高或低 1℃则 IL-1β的分泌都会降低。
2.较低温度诱导 MSU 晶体形成，较高温度则促进 MSU 晶体溶解。较低温度下，随着 MSU 晶体增加，炎症小体更为活跃， IL-1β分泌明显增加。（巨噬细胞的吞噬作用不因温度而变化）
参考文献：Lower Temperatures Exacerbate NLRP3 Inflammasome Activation by Promoting Monosodium Urate Crystallization, Causing Gout.Cells. 2021 Aug; 10(8): 1919
2. 潜在治疗方法——血浆吸附
一篇病例报告提出血浆吸附可有效治疗难治性痛风性关节炎，不过因证据非常有限，因此仅作了解。 该患者患有难治性痛风性关节炎已 30 年，服用过几乎所有的抗痛风药，但因不良的饮食习惯和较差的 治疗依从性，尿酸水平控制不佳，痛风发作越来越频繁。近 2 年，患者已出现对抗痛风药（包括秋水仙 碱、别嘌呤醇、非布索坦、糖皮质激素和非甾体抗炎药）耐药。经过 4 次血浆吸附治疗，患者未出现发 热，痛风症状明显改善，关节疼痛减轻。经过 5 次治疗，促炎细胞因子如 IL-6 和 TNF-α水平明显下降， 达到正常水平，而抗炎细胞因子 IL-10 水平保持稳定。最后接受了 6 次治疗。虽然数据过少，但该案例 说明血浆吸附对痛风治疗有一定治疗作用。
血浆吸附需要借助血液净化设备。血液净化设备（连续性血液净化设备[CRRT]、血液透析机和血液 灌流器等）和血液净化耗材（血液透析器材和血液灌流器等）在临床上应用非常广泛，常用于肾衰、肝 衰竭、尿毒症、脓毒症、风湿免疫病和重症胰腺炎等疾病的血液净化治疗。国内临床常用的血液净化设 备较多为外资品牌如旭化成、费森尤斯、贝朗、东丽、泰尔茂等。国内企业有山外山和健帆生物等公司。
参考文献：Plasma adsorption in refractory chronic gouty arthritis flare: A case report.Front Immunol. 2022 Nov 24;13:1045982.
3. 潜在治疗方法——纳米酶
1）纳米酶的定义及发展简史
近几年，纳米酶在痛风治疗中的应用备受国内外研究者关注，已有多项基础研究和动物实验证明， 纳米酶可能具有治疗痛风的潜力。那么纳米酶到底是什么？如何治疗痛风？有无可能用于器械治疗呢？
纳米酶作为一种蕴含酶学特性的纳米生物材料/类酶结构，既有纳米材料的理化特性和光电磁特性， 还有独特的类酶催化活性，可催化生物底物发生反应。纳米酶不需要额外添加酶，而是它的特殊纳米结 构本身具有催化活性，是一种特殊的纳米反应。另外，研究中提到，生物体内可能存在天然纳米酶。
纳米酶的发现史
自 2007 年中国科学家阎锡蕴院士首次发现 Fe3O4 纳米颗粒具有类过氧化物酶活性以来，成百上千 种不同的纳米酶材料被相继开发出来，取代天然酶在生物医学、环境工程、检测传感等多个领域得到了 广泛的应用。在去年中科院发布的 2022 研究前沿发布暨研讨会、IUPAC 十大关键技术等，都列入了纳米 酶，因为它近几年发展非常迅速，作为新材料受到了很多关注。
纳米材料的发展史
2）纳米酶和天然酶的特征对比
纳米酶和天然酶的对比
3) 纳米酶的专利表现
近年来，在纳米技术、生物技术、催化科学、计算设计和理论计算的爆炸式发展下，纳米酶的研究 创新取得了长足的进步。2022 年全球共有 351 项与纳米酶密切相关的技术成果产生，与 2021 年相比增 长了 137.8%。2022 年，纳米酶在即时诊断、检验检测、活性氧和氮物种消除、水污染处理等领域的应用得到了进一步的探索和升级。
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
4）纳米酶的应用案例（部分）
（1）基于纳米酶开发高灵敏检测技术。纳米酶检测试纸灵敏度高于普通试纸 10-100 倍，用于病毒和抗原检测。
（2) 纳米酶三酶抗氧化协同基因编辑靶向治疗骨质疏松。
（3) 纳米酶编辑氧化还原代谢，用于肿瘤的治疗。
5）纳米酶在痛风治疗中的可能性
（1）文献查询结果：近 5 年（同 10 年）共查到文献 8 篇，关键词：Nanozymes & gout / hyperuricemia
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
（2）纳米酶治疗痛风的研究进展： 已有基础研究数据和动物实验的研究数据，但还未进展到临床试验阶段。
（3）纳米酶治疗痛风的原理：
添加图片注释，不超过 140 字（可选）
（4）纳米酶应用于痛风治疗的考虑因素及研究进展：
天然酶一般具有高效催化能力、专一性（每一种酶只能催化一种或一类化学反应）、作用条件温和 以及参与反应后酶性质和数量不变等基本特点。
一般酶的作用途径如下： 酶+底物→底物复合物→酶+产物
而以往研究发现，纳米酶缺乏底物结合口袋，即对目标底物的选择性较弱，因此提高纳米酶对底物的特异性选择能力极为关键。如果将纳米酶与具有特异性识别功能的核酸适配体、多肽和抗体结合以增加其特异性，不仅会增加生产成本，而且会降低其稳定性。
网页链接研究中，他们结合更经济、更稳定和更有效的分子印迹聚 合物(molecularly imprinted polymer,MIP)制备了纳米酶 MVSM@MIP，以提高纳米酶对目标底物的特异性 选择能力。该研究显示，MVSM@MIP-3具有最快的催化速率，在 40 分钟时催化率达到 97.65%。最佳的 催化能力 PH 值为 6.0，温度为 35℃。(更多信息如纳米酶制备方法请见参考文献 5)
备注：MIP 是在模板分子的存在下通过各种功能单体间聚合反应得到的高分子聚合物，在移除模板 后，聚合物上留下与模板分子三维形状及作用位点相互补的分子印迹空腔，印迹空腔能与模板分子重新 结合，而与其它分子不结合。
综上所述，纳米酶具有潜力成为痛风的治疗方案之一，不过当前因为技术限制，还未任何人或企业提出纳米酶该如何利用到支架/滤器或其它类型的医疗器械产品，以突破痛风的治疗困境。
四、总结
高尿酸血症和痛风是一个连续、慢性的病理过程，需要长期甚至终生的管理
随着高尿酸血症和痛风在全球的患病人数和治疗率逐年上升，相关临床用药需求日益增长，市场规模整体呈上升趋势。临床现有治疗方案受限于安全性问题，尚未充分打开市场空间，未来随着新型疗法陆续上市，全球痛风药物市场有望迎来快速增长。
无论痛风还是高尿酸血症，疾病发病率高，治疗率低，降尿酸药物药效有限，市场空间巨大。
全球范围内目前未出现任何一种可治疗痛风的医疗器械产品，但从基础研究和证据看来，热疗和纳米酶都有可能成为痛风未来的治疗方案，但也非常需要新材料和新技术突破其中难点。
本调研报告由本人根据通风相关的大量医学文献、专利和临床试验数据库等资料编辑而来。欢迎大家提出建议，互相交流。
下次报告将会关注痛风的检测相关内容。