AAV2基因疗法让罕见病患儿重获运动能力
AAV2基因疗法让罕见病患儿重获运动能力
AAV基因疗法在治疗罕见遗传病方面取得了重要突破。近期，Nature子刊报道了一项利用AAV2载体治疗AADC缺乏症的临床研究，结果显示该疗法安全有效，能够显著改善患者运动功能和生活质量。
就遗传性罕见疾病而言，将正常基因通过细胞特异性传递输送进患者体内是一种非常理想的治疗策略。在此基础上，腺相关病毒（Adeno-associated Virus, AAV）载体近年来被越来越多地运用在此类基因疗法开发上。虽然AAV运载能力有限（< 5kb），但与其他用于基因治疗的病毒载体相比，AAV可以减少不良免疫反应和基因组整合的发生。
研究者们利用AAV特定的趋向性和转导特性已经成功治疗了多种遗传病，包括视网膜疾病（例如Luxturna-AAV2），脊髓性肌萎缩（例如Zolgensma-AAV9）和脂蛋白脂酶缺乏症（例如Glybera-AAV1）等等 [1]。
几种基于AAV的罕见中枢神经系统疾病的基因治疗（如Giant Axonal Neuropathy-GAN、天使综合症和AADC缺乏症）目前正处于不同的研究和临床评估阶段 [2]。其中，Nature子刊近期报道的一项利用 AAV2实现ADCC缺乏症临床基因治疗的研究向我们展示了这种策略的最新应用进展。
什么是 AADC 缺乏症？
AADC缺乏症，英文名称为Aromatic L-amino Acid Decarboxylase Deficiency，是一种非常罕见的常染色体隐性神经代谢综合症，全球仅有100多个病例。AADC活性缺陷的发生是由于DCC基因突变，导致了神经递质血清素和多巴胺的合成缺陷。此外，由于多巴胺是合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体，因此AADC患者也缺乏这些神经递质。
多巴脱羧酶（DDC）的主要生理反应：DDC催化L-Dopa和L-5HTP的脱羧反应，生成多巴胺和血清素。（Montioli and Voltattorni, 2021）
携带DCC致病突变的个体从婴儿期开始就会受到影响。有些患者症状轻微，有些患者会出现非常严重的运动功能缺陷和肌肉张力下降。眼球不自主地向上运动在AADC患者中也十分普遍 [3]。其他常见的AADC症状还包括情绪失常和睡眠障碍等。
如何恢复中脑的 AADC 活动？
近日，在一项针对AADC缺乏症的临床研究中，研究人员成功地利用AAV2载体向两个中脑区域，黑质致密部（SNc）和腹侧被盖区（VTA），传递了正常的人类AADC序列（hAADC）。该研究由加州大学旧金山分校和俄亥俄州立大学神经外科部门的团队设计，旨在评估这种新的基因治疗策略在临床上的可行性和安全性。
此前在日本和中国台湾已有将壳核（Putamen）作为AAV2-hAADC输送靶点的报道 [4, 5]。然而，Pearson及其同事认为，通过恢复AADC活性，特别是SNc和VTA中的多巴胺生物合成，患者可以在改善运动功能和缓解自主神经症状方面获得更多的益处 [6]。
多巴胺在人脑中的分布：Pearson和同事利用AAV2-hAADC靶向SNc和VTA，恢复黑纹状体、中边缘和中皮层通路中的多巴胺生物合成和神经递送。（BioRender.com）
本临床研究共招募了7位儿童运动障碍重度患者。研究人员借助磁共振成像技术将AAV2-hAADC载体直接注入受试者的SNc和VTA靶点。Pearson和他的同事通过靶脑区域内增加的示踪剂（FDOPA）摄取和脑脊液中的多巴胺代谢物，证实了AADC的成功表达。研究人员分别在基因治疗1年后和2年后对受试患者进行随访，其结果证明了AADC正常活动的可持续性。
与AADC活动的改善一致，大多数参与者在基因治疗后的头一个月内眼部症状就已消失。在基因治疗一年后，患者的头部控制和独立坐立等运动功能都得到了显著提高。值得注意的是，两名受试患者在治疗一年后甚至能够进行支撑行走。此外，AAV2-hAADC基因治疗还改善了患者其他方面的临床症状，例如情绪、睡眠和进食耐等等。
总的来说，研究人员发现基于AAV2-hAADC的基因治疗是安全的，并且能在很大程度上改善患者及其家庭的生活质量。这一通用策略的成功证实了靶向基因疗法作为治疗中枢神经系统遗传性疾病的有效性，这将给无数求药无门的罕见遗传病患者带去重新正常生活的新希望。
参考文献（上下滑动查看完整）：
Domenger, C. & Grimm, D. Next-generation AAV vectors-do not judge a virus (only) by its cover. Human Molecular Genetics (2019) doi:10.1093/hmg/ddz148.
Mendell, J. R. et al. Current Clinical Applications of In Vivo Gene Therapy with AAVs. Molecular Therapy (2021) doi:10.1016/j.ymthe.2020.12.007.
Solberg, M. & Koht, J. Oculogyric crises. Tremor and Other Hyperkinetic Movements (2017) doi:10.7916/D85X2N2D.
Hwu, W. L. et al. Gene therapy for aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. Sci. Transl. Med. (2012) doi:10.1126/scitranslmed.3003640.
Kojima, K. et al. Gene therapy improves motor and mental function of aromatic l-amino acid decarboxylase deficiency. Brain (2019) doi:10.1093/brain/awy331.
Pearson, T. S. et al. Gene therapy for aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency by MR-guided direct delivery of AAV2-AADC to midbrain dopaminergic neurons. Nat. Commun. (2021) doi:10.1038/s41467-021-24524-8.