ESC 2024 血脂精彩速递：依洛尤单抗三项研究的前沿解读

ESC 2024 血脂精彩速递：依洛尤单抗三项研究的前沿解读

2024年欧洲心脏病学会（ESC 2024）年会上展示了依洛尤单抗在心血管事件、颈动脉斑块和冠状动脉斑块治疗中的最新进展。研究显示，依洛尤单抗在不同BMI水平的患者中均显著降低了主要心血管不良事件（MACE）风险，同时在高危但无症状的颈动脉狭窄患者中，依洛尤单抗治疗6个月可显著减少脂质丰富坏死核心（LRNC）体积。此外，单剂量依洛尤单抗可在极短时间内显著降低冠状动脉斑块的脂质核心负荷指数（LCBI）。

2024年8月30日至9月2日，全球最具影响力的心血管学术会议——2024年欧洲心脏病学会（ESC 2024）年会在英国伦敦圆满闭幕。近年来，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的疾病负担持续上升，血脂管理显得尤为紧迫。前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin9型（PCSK9）抑制剂作为血脂管理中的“热门药物”，不仅能强效降脂，还能为患者实现心血管终点事件和斑块获益。

今年的ESC大会上，三项重磅研究进一步展示了依洛尤单抗在心血管事件、颈动脉斑块和冠状动脉斑块治疗中的最新进展。本文将详细解读这三项研究，为临床医生及相关科研人员提供深入洞察。

FOURIER研究新进展：依洛尤单抗用于肥胖患者，再现终点事件获益

研究背景

截至2022年，全球有19亿成年人患有肥胖症，依洛尤单抗作为一种PCSK9抑制剂可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并降低主要心血管不良事件（MACE）的风险，但PCSK9抑制剂对基线体重指数（BMI）范围内个体的疗效仍未得到充分研究。考虑到BMI与心血管风险之间的已知关联，本研究探讨了BMI与依洛尤单抗临床获益之间的关系。

研究方法

FOURIER研究共纳入了27,564例接受他汀治疗且患有稳定性ASCVD的患者，随机分配至依洛尤单抗组或安慰剂组，随访中位时间为2.2年。主要终点MACE（PEP）包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建；关键次要终点（SEP）为心血管死亡、心肌梗死或卒中。研究在安慰剂组中考察了BMI与心血管风险的关系，并使用交互作用项评估了随机治疗对疗效的修饰。Kaplan-Meier曲线用于报告3年结果。

研究结果

• 在安慰剂组中，较高的BMI会导致MACE风险显著增加。对于25≤BMI<35kg/m²的患者，每增加5个单位的BMI，MACE风险显著增加8%（调整后的HR1.08）。当BMI≥35kg/m²时，MACE风险有增加的趋势aHR1.11（95%CI0.97～1.27）。

图1. 安慰剂组按基线BMI计算的MACE风险

• 主要终点：在基线BMI不同的患者中，依洛尤单抗均可显著降低MACE风险。依洛尤单抗在BMI≥35kg/m²的患者中将主要终点MACE的相对风险（RRR）显著降低了29%（HR0.71，95%CI0.59～0.86），绝对风险（ARR）降低了5.7%；在BMI为30～34.9kg/m²的患者中，RRR显著降低14%，ARR降低1.8%；BMI<30kg/m²时，RRR显著降低11%，ARR降低1.4%。

图2. 依洛尤单抗在基线不同BMI患者中对MACE风险的降低情况

• 关键次要终点：在基线BMI不同的患者中，依洛尤单抗也可显著降低关键次要终点风险。依洛尤单抗在BMI≥35kg/m²的患者中将关键次要终点的RRR显著降低了33%（HR0.67，95%CI0.53～0.86），ARR降低了4.1%。在BMI为30～34.9kg/m²的患者中，RRR有降低趋势；BMI<30kg/m²时，RRR显著降低18%，ARR降低2.0%。

图3. 依洛尤单抗在基线不同BMI患者中的对关键次要终点的降低情况

研究结论

合并肥胖的ASCVD患者发生MACE风险显著增加。依洛尤单抗在肥胖（尤其是2级或3级肥胖）患者中的疗效似乎更加显著。因此，对于肥胖患者应强烈考虑进行强化LDL-C控制，以帮助降低其高心血管风险。

SLICE-CEA CardioLink-8研究：依洛尤单抗显著改善高危但无症状颈动脉狭窄患者的斑块体积和成分

研究背景

颈动脉粥样硬化是缺血性卒中的主要病因机制，动脉粥样硬化斑块大小和易损性是缺血性风险的关键决定因素。在颈动脉斑块中，脂质丰富的坏死核心（LRNC）、斑块内出血（IPH）和脂质被认为是斑块易损的标志。他汀类药物降脂可减轻颈动脉脂质蓄积，缩小LRNC体积，改善斑块特征并降低缺血性卒中风险。PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C，并且已被证明可减少普遍ASCVD患者的缺血事件（包括卒中）。本研究旨在评估依洛尤单抗对高危但无症状的颈动脉狭窄患者动脉斑块特性和减少LRNC的影响。

研究方法

SLICE-CEA CardioLink-8研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。研究纳入了60例高危但无症状的颈动脉狭窄（狭窄程度>50%）患者，48例患者在此期间进行了完整的基线和研究结束时的MRI检查。入组患者被随机分为两组，一组接受每两周一次的140mg依洛尤单抗皮下注射治疗联合常规护理（n=23），另一组仅接受常规护理（n=25），随访26周，进行MRI和实验室检查。该研究的主要终点是LRNC及其组分（IPH和脂质）的组间差异，次要终点是血管壁容积和血管腔容积的变化。

研究结果

研究结果显示，6个月随访时，在主要终点结局中，依洛尤单抗组减少了超过8mm³的LRNC体积，主要终点的组间差异显著，P=0.017；主要终点组分斑块内出血和斑块内脂质的减少在两组间也具有显著性差异。

图4. 基线和随访时患者的主要终点结局

图5. 基线和随访时患者的主要终点各组分结局

研究结论

在高危但无症状颈动脉狭窄患者中，短期（6个月）依洛尤单抗治疗（与常规治疗相比）使LRNC及其组成部分IPH和斑块脂质体积（通过MRI评估）消退并阻止了进展。这些数据进一步证实了依洛尤单抗对冠状动脉粥样硬化的有利作用（GLAGOV和HUYGENS），并提示依洛尤单抗也可在6个月内稳定高危颈动脉斑块。

依洛尤单抗在极短时间内显著降低冠状动脉疾病患者的LCBI，逆转斑块

研究背景

既往的开创性研究报道，连续给予PCSK9抑制剂可减少血管内超声上的心血管事件和斑块体积，并在52～76周后增加光学相干断层扫描上测量纤维帽的厚度。然而，PCSK9抑制剂在极短时间内的效果尚未得到充分评估。本研究旨在通过近红外光谱-血管内超声（NIRS-IVUS）探讨单剂量PCSK9抑制剂对极短时间内斑块成分连续变化的影响。

研究方法

这项前瞻性、单臂、单中心、介入研究共纳入27例在冠状动脉造影时进行NIRS-IVUS诊断的冠状动脉疾病患者（无症状心肌缺血和稳定型心绞痛）。用NIRS-IVUS评估任何4mm节段的最大脂质核心负荷指数（max-LCBI4mm）和目标病灶的总脂质核心负荷指数（T-LCBI），并给予依洛尤单抗420mg。在2至6周后，进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI），并在PCI时重复进行NIRS-IVUS检查。

研究结果

结果显示，中位max-LCBI4mm由387降至315，P=0.02；中位T-LCBI也从160降至117，P=0.02。

研究结论

PCI前单剂量依洛尤单抗治疗可在极短时间内显著降低NIRS在靶病变处评估的斑块负荷。

总结与探讨

在ESC 2024大会上，依洛尤单抗在ASCVD管理中的最新研究成果得到了充分展示，进一步验证了其在心血管疾病预防和治疗中的重要作用。

首先，FOURIER研究的最新进展表明，依洛尤单抗在不同BMI水平的患者中均显著降低了MACE风险，尤其是对于肥胖患者，其疗效更加显著。这一发现强调了在肥胖患者中强化LDL-C控制的重要性，以更好地管理其高心血管风险。

其次，SLICE-CEA CardioLink-8研究为依洛尤单抗在高危但无症状颈动脉狭窄患者中的应用提供了证据，依洛尤单抗不仅能够降低LDL-C，还可能通过改善斑块特性来减少卒中的发生风险，这一研究结果为未来优化高危但无症状颈动脉狭窄患者的治疗策略提供了有力支持，有助于进一步降低高危患者的心血管事件发生率。

最后，通过对冠状动脉斑块的研究发现，单剂量的依洛尤单抗在极短时间内即能显著降低斑块的LCBI，表明其在斑块逆转中的快速有效性。这为依洛尤单抗在冠状动脉疾病中的应用提供了新的见解，尤其是在需要快速干预的情况下。

总体而言，这些研究进一步确立了依洛尤单抗在心血管疾病管理中的多维度优势，包括降低MACE、改善颈动脉斑块和快速逆转斑块。未来的临床实践中，依洛尤单抗可能会在更多高风险患者中得到广泛应用，帮助他们更好地控制心血管疾病的进展。

审稿专家

丛洪良 教授

主任医师，博士生导师

天津市心血管病研究所所长，天津市胸科医院心脏科主任

天津市有突出贡献专家，享受国务院特贴；

国家心血管病专家委员会委员；

中华医学会心血管病分会委员、中华医学会心血管病分会介入学组副组长；

中国医师协会心血管分会常委；

天津市心血管病质量控制中心主任；

天津医学会心血管病学会主委；

中国老年医学学会高血压分会天津市省级工作组组长；

天津市医师协会心血管分会副会长、天津市药学会老年药学委员会副主任委员等。

本文原文来自搜狐