安得卫（贝莫苏拜单抗注射液）

创作时间:

2025-01-22 20:26:26

作者:

@小白创作中心

安得卫（贝莫苏拜单抗注射液）

成份

活性成份：贝莫苏拜单抗（通过 DNA 重组技术由表达贝莫苏拜单抗的中国仓鼠卵巢细胞(CHO) 制得的重组抗程序性死亡配体-1 人源化 lgG1 单克隆抗体）。
辅料：组氨酸、蔗糖、聚山梨酯 80（II）、盐酸、注射用水。

规格

600 mg（20 mL）/瓶。

适应症

本品联合盐酸安罗替尼...登录

用法用量

本品应在有肿瘤治疗经...登录

禁忌

本品禁用于对活性成分或【成份】项下任何辅料过敏的患者。

注意事项

接受本品治疗的患者可...登录

药理作用

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号（如 IFN-γ）诱导。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80（B7.1）的相互作用阻断 T 细胞功能和激活。PD-L1 通过与其受体结合降低细胞毒性 T 细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。
TQB2450 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，可与 PD-L1 结合并阻断 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 和 B7.1 受体结合，阻断 PD-L1 与 PD-1 或 PD-L1 和 B7.1 之间的相互作用，解除肿瘤通过 PD-1/PD-L1 通路对 T 细胞的抑制作用，激活抗肿瘤免疫应答。TQB2450 未见诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性（ADCC）。在重建人免疫系统的小鼠结肠癌 MC38/PD-L1 皮下移植瘤模型中，TQB2450 可抑制肿瘤生长。

药代动力学

本品的药代动力学数据来自于 2 项临床研究，共计 135 例患者密集采样纳入药代动力学分析。上述患者分别接受每三周一次剂量为 1、3、10、20、30 mg/kg 或每三周一次的固定剂量 1200 mg 的本品，非房室模型分析结果显示单次给予本品后，在 3 mg/kg 至 30 mg/kg 剂量范围内，峰浓度（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-21 d）接近剂量线性相关性增加。101 例患者多次静脉输注本品（1200 mg，每三周一次），约 5 次给药后，药物基本达到稳态，平均蓄积比（±标准偏差）1.77±0.44。
吸收
本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。
分布
平均稳态分布容积（±标准偏差）为 4.97±4.86 L。
消除
稳态平均清除率（±标准偏差）为 9.54±3.29 mL/h，平均消除半衰期（±标准偏差）为 370.49±251.80 h。
药效动力学
受体占有率生物分析
受体占有率（RO）是测定本品是否发挥生物学活性的一个重要的药效动力学指标，I 期临床研究中每三周一次剂量为 3、10、20、30 mg/kg 或每三周一次的固定剂量 1200 mg 晚期肿瘤患者在给药结束后直至下次给药前，各剂量组的外周血 T 细胞上 PD-1 受体占有率达均超过 75%，说明受体均达到饱和，并维持到下次给药前。
免疫原性
在接受本品 1200 mg 每 3 周 1 次的可评价的 589 例患者中，35.3%（208 例）患者在治疗期间 ADA 检测结果为阳性，进一步检测中和抗体，7.3%（43 例）为 Nab 阳性。基于现有数据，ADA 未显示出对本品药代动力学特性造成显著影响，亦未显示出对安全性和有效性的影响。

临床试验

小细胞肺癌
在一项随机对照临床试验中评价了安罗替尼联合本品、卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性。
TQB2450-III-04 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床试验，入组既往未接受过治疗的广泛期 SCLC 患者，1：1：1 随机分别接受三组治疗，试验组 1（4 个周期卡铂 + 依托泊苷 + 本品 + 安罗替尼治疗后本品 + 安罗替尼维持）、试验组 2（4 个周期卡铂 + 依托泊苷 + 安罗替尼治疗后安罗替尼维持）、对照组（4 个周期卡铂 + 依托泊苷治疗后安慰剂维持），21 天为一个治疗周期，直至疾病进展、不可耐受的毒性或不再有临床获益。合计入组 738 例患者，其中 246 例接受试验组 1 治疗。
738 例患者中，ECOG 评分 0 分占 19.2%，80.8% 为 1 分；1.5% 首次确诊为局限期，98.5% 首次确诊为广泛期。其中 9.9% 的患者基线伴脑转移；32.0% 的患者基线伴肝转移。两组患者的基线均衡可比。
截止 2022 年 5 月 14 日，试验组 1 中位无进展生存期 6.9 月（95%CI：6.18-8.25），对照组 4.2 月（95% CI：4.17-4.24），肿瘤复发风险（HR）降低 68%，差异有显著统计学意义（HR = 0.33，95%CI：0.26-0.42，p<0.0001）。
截止 2022 年 11 月 28 日，试验组 1 和对照组的中位总生存期分别为 17.8 月（95%CI：14.62-20.07）和 12.2 月（95%CI：11.17-13.37），死亡风险（HR）降低 39%，差异有统计学意义（HR = 0.61，95%CI：0.49-0.76，p<0.0001）。主要有效性结果见表 3、图 1。
表 3. TQB2450-111-04 研究的主要有效性结果（ITT）
注：每月按 30.4375 天计；
mPFS：中位无进展生存期；mOS：中位总生存期；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率。图 1. TQB2450-111-04 研究总生存期曲线（OS，月）（ITT）总生存期（OS）

毒理研究

遗传毒性
TQB2450 尚未开展遗传毒性研究。
生殖毒性
TQB2450 尚未开展生殖毒性研究。食蟹猴 4 周和 13 周重复给药毒性试验中，TQB2450 对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但上述试验中的部分动物尚未性成熟。
文献报道，PD-1/PD-L1 通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制 PD-L1 信号可导致胎儿流产率增加。因此，妊娠期给予 TQB2450 具有流产率或死胎增加的潜在风险。文献报道，PD-1 与 PD-L1 基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于作用机制，胎仔暴露于 TQB2450 可能会增加免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险。
致癌性
TQB2450 尚未开展致癌性试验。
其他毒性
文献资料显示，在动物模型中抑制 PD-1/PD-L1 信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1 基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示， PD-L1 和 PD-1 敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。