甲胎蛋白升高 600 倍，竟然不是肿瘤！这种原因万万没想到！
甲胎蛋白升高 600 倍，竟然不是肿瘤！这种原因万万没想到！
审核报告时，一个奇高的异常结果引起了我的注意，甲胎蛋白（AFP）高达 5177.8 ng/mL，在按下审核报告前，我点开了患者的病历，查看其他检查报告。
患者，男 ，58 岁 ，因「乏力、纳差 、尿黄 20 余天。」入院，入院查体见全身皮肤无黄染，巩膜无黄染，无肝掌、蜘蛛痣，无扑翼样震颤，未闻及肝臭，心肺腹未及阳性体征。
门诊查肝功提示：
入院后进一步完善相关检验检查，术前八项结果如下：
肝癌三联检：
高敏乙型肝炎 DNA 定量：
结肠镜检查：
结肠镜检查所见部分未见明显异常。
胃镜检查：
提示慢性浅表性胃炎（全胃炎）伴胆汁反流。
患者的 mr 平扫 + 增强结果提示：
早期肝硬化可能，脾稍大，脾周微量积液，请结合专科随诊复查。肝脏 R2 * 值升高，提示铁质过载。轻度不均质脂肪肝。肝右叶及右肾小囊肿。附见：双侧胸腔微量积液。
结合检查结果分析，排除合并肝恶性肿瘤的可能，考虑由于慢性中度病毒性肝炎、早期肝硬化导致 AFP 的异常升高，患者在抗病毒治疗后多次复查 AFP 结果也跟上述诊断相符。
01
AFP 的定义
AFP 是在 1956 年由 Bergstrand 和 Czar 首先利用蛋白电泳的方法从人的胎儿血清中分离出来，是一种胚胎性抗原类肿瘤标志物。
在正常生理状态下，AFP 存在于胚胎到胎儿的分娩过程中。胚胎期，AFP 在胚胎外的内脏卵黄囊、胎儿的肝脏、肠道和肾脏中依次表达，在胎儿体内大约 6 周开始合成，12 ~ 15 个月可达到高峰，18 个月后其水平逐渐下降。
在正常成人体内，AFP 基因表达并未完全关闭，还可以检测到低浓度存在于血清中，一般低于 10 ng/mL。但当机体处于某些病理情况下，AFP 含量会明显增高。
AFP 可按照与小扁豆凝集素（LCA）的亲和力不同分为 AFP-L1、AFP-L2 和 AFP-L3 三种异质体，其中 AFP-L1 主要存在于良性肝脏疾病，AFP-L2 多由卵黄囊肿瘤产生，多见于孕妇血清中，AFP-L3 为肝癌细胞所特有，与 LCA 亲和力最高。
而目前大部分实验室开展的 AFP 检测没有检测异质体，所以需要结合其他辅助检查或进行 AFP 异质体检测进行分析。
02
AFP 升高如何解读？
1. 非肿瘤良性疾病
由内胚层分化而来的器官的良性疾病均可能导致 AFP 短暂性或反复性的升高。如良性慢性肝病及肠炎、遗传性酪氨酸血症等。
非恶性疾病如急慢性肝炎、重症肝炎恢复期及肝硬化患者的血清甲胎蛋白可出现升高，但其升高的幅度比较小，且持续的时间比较短。AFP 升高主要是由于 AFP-L1 升高。
肝硬化病人血清甲胎蛋白浓度多在 25 ～ 200 μg/L 之间，一般在 2 个月内随病情的好转而下降，多数不会超过 2 个月。
急性肝炎时少数病人可出现AFP「一过性升高」，暂时升高到 400 ng/mL 以上，随着病情好转，常在短时间内下降至正常水平。
我统计了我们实验室近一个月的 6832 例 AFP 结果，其中异常结果（大于参考区间上限）246 例，以体检标本占比最高。
AFP > 1000 ng/mL 的异常结果的有 11 例，其中最高一例高达 817703.4 ng/mL，为肝细胞癌患者。
31 例 AFP>100 的诊断结果分布
2. 肝癌
AFP 是目前临床上诊断原发性肝癌（PHC）最常用、最重要的血清学肿瘤标志物，阳性检出率可达 90% 以上。
健康成人血清 AFP 水平低，但肝细胞恶变后可获得重新表达能力，肝癌患者血液中 AFP 水平可升高，**多数在 500 ng/mL 左右，且可在临床症状出现前（6 ~ 12）个月做出诊断。**因此在排除活动性肝病、生殖腺胚胎瘤和妊娠情况下，血清定量测定 AFP > 400 ng/mL 持续四周，或是 > 200 ng/mL 持续八周，可诊断为原发性肝癌。 对于高危人群动态监测血清 AFP 水平，可早期发现肝细胞肝癌。
有研究表明，AFP 的异质体 AFP-L3 阳性的 PHC 患者肿瘤生长迅速，在早期即可有远处转移，且预后生存率低于 AFP-L3 阴性患者，由此推测 AFP-L3 是 PHC 的高度特异标志物，可用于 PHC 的早期诊断和鉴别。
3. 胃癌
产甲胎蛋白的胃癌 (AFPGC) 是一种相对少见的胃癌，高 AFP 水平的胃癌被称为 AFPGC，约占胃癌的 2.7 ~ 8%。
AFPGC 是指经过病理或组织学检查确诊，伴有血清 AFP 升高，并可以排除肝炎、肝硬化、肝细胞癌及生殖细胞恶性肿瘤等其他疾病的胃癌。AFPGC 具有高度侵袭性，常伴有肝脏及淋巴结转移。AFPGC 患者 AFP 升高的原因目前尚不明确，有研究认为，AFPGC 患者 AFP 升高的原因可能是胃与肝均起源于内胚层，其原始细胞都具有产生 AFP 的潜能，当胃细胞癌变时，在胚胎发育过程中被抑制的基因被激活，产生 AFP 的潜能得到充分发挥，使得患者 AFP 升高。
3 组患者血清 CEA、AFP、CA15-3 水平比较
图源：参考文献
4. 卵巢癌
相关研究表明，卵巢癌组患者血清 AFP 水平相比良性肿瘤组显著升高，且血清 AFP 水平升高程度与卵巢癌病理分期呈正相关。
不同组别患者血清 AFP 水平比较
图源：参考文献
卵巢癌组内不同病理分期患者间血清 AFP 水平
图源：参考文献
5. 生殖细胞肿瘤
生殖细胞肿瘤是发生于生殖腺或生殖腺外的肿瘤。包括畸胎瘤，卵黄囊瘤，生殖细胞肿瘤如精原细胞癌等。
甲胎蛋白偏高可能与生殖细胞肿瘤有关，大约 50% 患有生殖细胞肿瘤的病人 AFP 呈阳性。 有学者对血清 β-HCG 和 AFP 联合检测男性生殖细胞肿瘤的诊断价值进行研究，发现生殖细胞肿瘤组患者 β-HCG 阳性率为 50%，AFP 阳性率为 57.14%。两指标联合检测作为诊断指标的阳性率可提高至 78.57%。
当出现血清 AFP 升高，而又没有妊娠和肝脏疾病时，可联合检测血 β-HCG，以便排除生殖细胞肿瘤。
β-HCG、AFP 及两者联合对生殖细胞肿瘤诊断效能的 ROC 分析
6. 妊娠期胎儿遗传缺陷
胚胎期 AFP 由卵黄囊和肝脏大量合成。随着胎儿发育，其清蛋白浓度逐渐升高，AFP 浓度不断下降。胎儿出生 12~18 个月后外周血中浓度小于 10 g/L ，正常成人肝细胞几乎不产生 AFP。
当胎儿患低氧症、宫内死亡、遗传缺陷、先天性神经管畸形、无脑儿和脊柱裂等疾病时，母体血清 AFP 异常增高。若胎儿有先天性肾病综合征、先天性食管及十二指肠闭锁、性染色体异常、脑积水、法洛四联症等时，羊水中 AFP 亦明显升高。
7. 孕晚期胎盘植入
胎盘植入作为产科严重并发症之一，可导致子宫穿孔、继发感染、弥漫性血管内凝血及产后大出血等。
胎盘植入发生时，可破坏母胎屏障，使胎儿血循环 AFP 透过胎盘屏障进至母体，致使母体血中 AFP 浓度上升，通常为正常人群 5 或 10 倍。 研究发现，胎盘植入组血清 AFP 水平明显高于未植入组，表明血清 AFP 在胎盘植入孕妇体内呈高表达状态。同时，通过联合三维能量多普勒超声与血清 AFP 诊断胎盘植入，发现两者联合诊断灵敏度、准确度均高于单项诊断。
表 1 病理结果与两者联合诊断结果比较
参考文献（上下滑动查看）
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