突破性发现：破坏Asxl1可增强T细胞活力，提高癌症免疫治疗效果

突破性发现：破坏Asxl1可增强T细胞活力，提高癌症免疫治疗效果

T细胞免疫疗法在治疗某些难治性癌症方面取得了显著成效，但T细胞在长时间刺激后难以持续存在，限制了其治疗效果。St. Jude儿童医院的研究人员通过反向翻译方法，揭示了表观遗传调节因子Dnmt3a、Tet2和Asxl1在调节T细胞对检查点阻断免疫疗法反应持久性中的关键作用。这一发现为提高癌症免疫治疗的持久性提供了新的科学理论基础。

研究背景

T细胞免疫疗法虽然在治疗某些难治性癌症方面取得了显著成效，但T细胞在长时间刺激后难以持续存在，限制了其治疗效果。研究人员采用反向翻译方法，从骨髓增生异常综合征患者的临床观察中获得启发，确定了与克隆性造血相关的表观遗传调节因子——Dnmt3a、Tet2和Asxl1。研究发现，这些调节因子的表观遗传破坏可以保存对免疫治疗有反应的干细胞样T细胞群。

研究方法

研究人员观察到，一小群接受抗PD-L1治疗的骨髓增生异常综合征患者的长期生存与他们的T细胞中ASXL1基因的突变有关。由于这些调节因子与干细胞特性的普遍联系，研究团队利用CRISPR-Cas9技术，设计了携带Dnmt3a、Tet2和Asxl1基因突变的T细胞，并将它们暴露于慢性抗原源。研究发现，这些调节因子的破坏使T细胞在慢性抗原暴露期间保持其数量和免疫检查点阻断反应状态超过1年。

研究结果

研究发现，这些突变的T细胞总库中富集了大量的干细胞样Tcf1+T细胞。进一步的转录和表观遗传分析揭示，Asxl1是多梳组抑制性去泛素化酶（PR-DUB）复合物的调节因子，控制组蛋白2A赖氨酸119的去泛素化，这是Tpex向Tex发育转变的分子检查点。在肿瘤模型中，Asxl1破坏的过继转移T细胞表现出抵抗肿瘤微环境诱导的耗竭，并与抗PD-L1抑制剂协同作用，增强了肿瘤控制。

研究意义

这项研究不仅揭示了DNMT3A、TET2和ASXL1在调节T细胞分化中的作用，还为提高癌症免疫治疗的持久性提供了新的科学理论基础。研究结果表明，通过破坏Asxl1，可以使T细胞保持活力并增强治疗效果。这一发现为开发新的癌症免疫治疗方法提供了重要线索。

图：维持治疗持久多能Tpex群体的核心表观遗传调控因子。使用典型的小鼠耗竭模型系统，在慢性抗原暴露期间，CD8 T细胞中Dnmt3a、Tet2和Asxl1的破坏使免疫检查点阻断应答的Tpex群体保存了>1年。对新的表观遗传调节因子Asxl1的特异性研究表明，这种前所未有的Tpex维持是通过破坏PR-DUB复合物，通过单泛素化组蛋白2A赖氨酸119 （H2AK119Ub）的存在介导的。

研究亮点

• 缺乏Asxl1的T细胞可以增强TPEX细胞维持、TCF1表达和IFN-γ产生，并赋予更好的肿瘤控制能力。
• ASXL1依赖性的干细胞性特征的表观遗传重塑，可以抵消肿瘤微环境中的免疫抑制信号。
• ASXL1表达与接受ICB治疗的骨髓增生异常综合征癌症患者较差的生存率相关。
• ICB治疗对携带ASXL1突变的T细胞具有选择性生存优势。

这项研究定义了一种以前未知的控制T细胞干细胞的表观遗传调控途径，为可能改善抗肿瘤治疗的新策略铺平了道路。通过找出慢性T细胞反应和异常造血之间的相似之处，这些发现证明了在造血系统中支持干细胞和自我更新的转录和表观遗传调控因子的简约性。因此，这再次强调了跨学科生物学研究的重要性。

本文原文来自ebiotrade.com