CRISPR/CasRx系统：攻克遗传疾病的新希望

CRISPR/CasRx系统：攻克遗传疾病的新希望

近日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院研究员闫森/教授李晓江团队在《分子神经退行性疾病》上发表研究成果，首次将CRISPR/CasRx系统应用于亨廷顿舞蹈症大动物模型的治疗并取得重要进展。该研究展示了CRISPR/CasRx系统在多种疾病模型中的有效性，为治疗复杂遗传性疾病提供了新的途径和希望。这项突破性的研究不仅为亨廷顿舞蹈症患者带来了新曙光，也为其他由基因突变引起的遗传性疾病的治疗开辟了新的道路。

CRISPR/CasRx系统是近年来兴起的一种新型基因编辑工具，它与传统的CRISPR-Cas9系统相比，具有独特的优势。CRISPR-Cas9系统通过切割DNA实现基因编辑，而CRISPR/CasRx则靶向RNA，通过降解特定的RNA序列来调节基因表达。这种差异使得CRISPR/CasRx系统在治疗某些遗传性疾病时更具优势：

1. 避免基因组永久改变：由于不直接编辑DNA，CRISPR/CasRx系统可以避免对基因组造成永久性改变，降低了潜在的安全风险。

2. 可逆的基因调控：通过调控RNA，可以实现基因表达的可逆性控制，为临床治疗提供了更大的灵活性。

3. 更高的特异性：在某些情况下，CRISPR/CasRx系统表现出比CRISPR-Cas9更高的特异性和安全性。

亨廷顿舞蹈症是一种由HTT基因突变引起的神经退行性疾病，目前尚无根治方法。暨南大学团队的研究为这一顽疾的治疗带来了新的希望。

研究团队设计了针对突变HTT mRNA的gRNA，并通过AAV9病毒载体将其与CasRx递送到亨廷顿舞蹈症小鼠模型的大脑纹状体。结果显示：

• 在体外实验中，CRISPR/CasRx系统能够显著降低突变HTT蛋白的表达，减少细胞内聚集体的形成。
• 在体内实验中，无论是在3个月、6个月还是9个月龄的亨廷顿舞蹈症小鼠中，CRISPR/CasRx系统都能有效降低突变HTT mRNA的表达水平，减少蛋白聚集体的形成。
• 治疗后的小鼠在行为学测试中表现出明显的症状改善，包括运动协调性和认知功能的提升。

这一发现不仅证明了CRISPR/CasRx系统在亨廷顿舞蹈症治疗中的有效性，也为其他由RNA异常引起的遗传性疾病的治疗提供了新的思路。

CRISPR/CasRx系统的成功应用，为多种遗传性疾病的治疗开辟了新的道路。目前，基因编辑技术已在多个领域展现出巨大潜力：

• 罕见眼疾：科学家利用CRISPR-Cas9修复了一位患有“莱伯先天性黑蒙症2型”（LCA2）患者的RPE65基因突变，显著改善其视力。
• 地中海贫血：上海邦耀生物通过编辑造血干细胞中的γ珠蛋白基因，成功治愈了两名输血依赖型β地中海贫血患者。
• 白血病：英国医生采用改良的CRISPR技术——碱基编辑，为一名T细胞白血病女孩提供免疫细胞疗法。治疗后，她体内的癌细胞消失，病情得到缓解。
• 囊性纤维化：研究者利用CRISPR修复CFTR基因突变，恢复其正常功能。
• 血友病：通过基因编辑纠正凝血因子缺陷，实现潜在的根治。
• 神经退行性疾病：亨廷顿舞蹈症等疾病的致病基因正在尝试被精准修复。
• 免疫疾病：基因编辑用于修复导致SCID或类风湿关节炎的基因突变。

尽管CRISPR/CasRx系统展现出巨大的潜力，但其临床应用仍面临一些挑战：

1. 递送效率：如何将CRISPR/CasRx系统高效、安全地递送到目标组织或细胞，是目前亟待解决的问题。

2. 脱靶效应：虽然CRISPR/CasRx系统的特异性较高，但仍需进一步优化，以降低潜在的脱靶风险。

3. 免疫反应：外源性Cas蛋白可能引发宿主的免疫反应，影响治疗效果。

4. 伦理考量：基因编辑技术的使用需要严格遵守伦理规范，确保其安全、合理地应用于临床。

随着技术的不断进步和研究的深入，CRISPR/CasRx系统有望在遗传性疾病治疗领域发挥越来越重要的作用。它不仅为患者带来了新的治疗选择，也为精准医疗的发展注入了新的活力。未来，我们有理由期待更多基于CRISPR/CasRx系统的创新疗法问世，为人类健康事业作出更大贡献。