INSR基因突变引发罕见代谢病，你了解吗？

INSR基因突变引发罕见代谢病，你了解吗？

胰岛素受体（INSR）基因位于染色体19p13.2-13.3，其突变可导致多种代谢性疾病，包括A型胰岛素抵抗综合征。这种罕见疾病多见于青春期女性，表现为严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症等症状。最近的研究揭示了INSR基因在转录调控方面的复杂性，进一步理解这些机制有助于开发新的治疗策略。如果你对这类遗传性代谢疾病感兴趣，不妨深入了解这一领域的最新进展。

A型胰岛素抵抗综合征

A型胰岛素抵抗综合征是一种罕见的遗传性疾病，主要由INSR基因突变引起。这种疾病通常在青春期发病，女性患者可能伴有黑棘皮症和多毛症。此外，患者还可能出现高胰岛素血症、高血糖和血脂异常等症状。

多囊卵巢综合征（PCOS）

PCOS是最常见的妇科内分泌疾病之一，8%～13%的女性和5.6%～11.04%的青春期女性受累。我国生育期女性PCOS患病率为8.6%，青春期女性的患病率为10.26%。相当数量的PCOS患者在青春期初潮后以月经异常为主要症状就诊，这部分青春期PCOS患者若不能早期规范诊治，成年后可能面临代谢异常、子宫内膜病变、不孕、自然流产等问题，同时妊娠期糖尿病、子痫前期、早产、死产等妊娠期并发症和合并症风险也会增加。

PCOS的发病机制尚不明确，涉及调控下丘脑垂体功能、卵巢细胞功能、雄激素水平、胰岛素抵抗这些关键环节。研究发现，INSR基因的突变可能会影响PCOS的发病。例如，胰岛素功能及能量代谢相关基因INSR的易感性变异增加了代谢综合征的风险。

诊断标准

A型胰岛素抵抗综合征的诊断主要依据临床表现和实验室检查。典型症状包括严重的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、黑棘皮症等。实验室检查可发现空腹血糖升高、胰岛素水平异常升高等指标。此外，基因检测可以确诊INSR基因突变。

PCOS的诊断需要排除相关疾病后存在以下情况：①排卵功能障碍；②临床/生化高雄激素血症；③超声提示卵巢多囊样改变。在2023版本中提出抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）可以代替超声；如果同时存在月经不规则和高雄激素血症，则无需超声或AMH。

治疗方法

目前对INSR基因突变导致的疾病治疗主要包括生活方式干预和药物治疗。

• 生活方式干预：减重和混合运动是重要的非药物治疗手段。研究显示，减重10%可以明显改善胰岛素抵抗，降低2型糖尿病风险。建议超重/肥胖的人群减少高糖、高脂食物摄入，控制每日饮食热量，增加运动；腹部肥胖的人要注意缩减腰围，以减少内脏脂肪沉积，改善代谢。有氧与抗阻运动的结合，可以增加肌肉强度和骨密度，调节脂肪代谢，降低炎性反应，改善胰岛素抵抗。此外，高强度间歇性运动（HIIT）也可有效改善胰岛素敏感性。建议胰岛素抵抗患者要保持每周至少150分钟中等强度（50%~70%最大心率）的有氧运动，并配合俯卧撑、负重深蹲、臀桥等抗阻运动。

• 药物治疗：根据我国现行指南，以下五类药物具有改善胰岛素抵抗的作用，相关疾病患者可在医生指导下服用。1.二甲双胍，可以抑制肝糖输出，有效改善肝脏胰岛素抵抗；2.噻唑烷二酮类药物（如吡格列酮）是经典的胰岛素增敏剂，既能减轻肝脏胰岛素抵抗，也可减轻外周胰岛素抵抗；3.西格列他钠，具有降低空腹胰岛素浓度、改善胰岛素抵抗的效果，同时还能降低甘油三酯；4.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），可以减轻体重，改善糖毒性、脂毒性，常用药物包括达格列净、卡格列净等；5.胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），如司美格鲁肽、利拉鲁肽等，能减轻患者体重、改善胰岛素抵抗。此外，非降糖类减重药物奥利司他也可通过减少肠道甘油三酯吸收来减轻体重，增加胰岛素敏感性。

近年来，随着对INSR基因功能的深入研究，科学家们正在探索新的治疗策略。例如，通过基因编辑技术纠正INSR基因突变，或开发新的胰岛素增敏剂。这些研究为未来开发更有效的治疗方法提供了新的思路。

此外，表观遗传学研究也揭示了PCOS发病的潜在机制。研究发现与健康对照相比，患有PCOS的女性的基因组显著低甲基化。DNA低甲基化可改变卵巢类固醇生成、胰岛素作用和GnRH分泌相关基因的表达模式，增加PCOS的发病风险。

INSR基因突变引发的罕见代谢病虽然发病率较低，但对患者的生活质量影响较大。随着科学研究的不断深入，我们对这类疾病的认识也在逐步加深。未来，随着精准医疗的发展，针对INSR基因突变的个性化治疗方案有望为患者带来更好的治疗效果。