中国科学家破解去甲肾上腺素转运体奥秘，为新型药物开发指明方向

中国科学家破解去甲肾上腺素转运体奥秘，为新型药物开发指明方向

引用

中国科学院

等

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来源

1.

https://www.cas.cn/syky/202408/t20240801_5028049.shtml

2.

http://www.bic.cas.cn/kycgdt/202408/t20240802_5028112.html

3.

https://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2024/8/202482164145278111780.shtm?id=111780

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https://news.bioon.com/article/fb6a83e66448.html

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https://www.luye.com/info.php?id=539

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https://www.shanghai.gov.cn/nw31406/20240614/3d14a2703f8a47d5ae469662f8664ff1.html

7.

http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/ttxw/202405/t20240516_7162796.html

2024年7月，中国科学院生物物理研究所赵岩团队与丹麦哥本哈根大学Claus Loland团队在《自然》杂志发表重要研究成果，通过单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了人源去甲肾上腺素转运体（NET）在多种功能状态下的高分辨率结构，揭示了其转运机制及药物结合模式，为开发新型抗抑郁药物提供了重要结构基础。

去甲肾上腺素（Noradrenaline，NA）是神经系统中重要的单胺类神经递质，主要由脑干中的蓝斑核神经元释放，广泛投射至大脑各区域，参与调节情绪、注意力、记忆、性欲等多种神经活动。在背根神经节，NA还能与伤害传入神经元上的α2A受体结合，抑制疼痛信号的传递。

在神经信号传递过程中，NA由突触前膜释放到突触间隙，激活受体后，需要及时被回收以终止信号传递。这个回收过程主要由位于突触前膜的去甲肾上腺素转运体（NET）完成。NET通过利用细胞内外钠离子和氯离子的浓度梯度，将NA重新摄取回突触前神经元内，维持神经系统中NA水平的平衡。

赵岩团队通过单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了NET在不同功能状态下的高分辨率结构，包括未结合底物的内向开口状态（NETapo）、结合底物去甲肾上腺素的状态（NETNA）、结合芋螺毒素χ-MrlA类似物的状态（NETMrlA）、结合安非他酮的状态（NETBPP）以及结合齐拉西酮的状态（NETZPD）。

研究发现，NET在内向开口状态下存在一个构象特异的底物结合位点，该位点在外向开口状态下会消失。这一发现为进一步理解NET的转运机制提供了新的线索。

此外，研究团队还揭示了NET与不同药物分子的结合模式。例如，多肽类毒素χ-MrlA能以非竞争方式特异地抑制NET，将其稳定在外向开口的构象；而临床常用的抗抑郁药物安非他酮和齐拉西酮则结合在NET面向胞内侧的结合口袋中。

目前，临床上已有多类小分子药物通过抑制NET来提高突触间隙中NA的浓度，从而增强去甲肾上腺素能神经元的信号传递，用于治疗抑郁症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）等疾病。然而，这些药物往往伴随一些副作用，如恶心、头痛、失眠和口干等。

此次研究的突破性发现，为开发更精准、副作用更小的靶向药物提供了重要参考。例如，基于NET的结构信息，绿叶制药集团已开发出一种全新的三靶点作用机制抗抑郁药物LY03021，该药物同时针对NET、DAT和GABAAR三个靶点发挥作用，具有快速起效和长期维持疗效的优势，目前已获得中国国家药品监督管理局批准开展临床试验。

这一系列科研进展不仅深化了我们对去甲肾上腺素转运体工作机制的理解，更为未来开发更有效的神经系统疾病治疗药物开辟了新的途径。随着研究的不断深入，我们有理由期待，针对NET的新型药物将为抑郁症等精神疾病患者带来更好的治疗选择。