PD-1/PD-L1抑制剂：肿瘤治疗新突破，内分泌紊乱有新解
PD-1/PD-L1抑制剂：肿瘤治疗新突破，内分泌紊乱有新解
近年来，PD-1/PD-L1抑制剂作为肿瘤免疫治疗的明星药物，已经在多种癌症治疗中取得突破性进展。然而，这类药物在临床使用过程中也暴露出一些副作用，其中内分泌紊乱尤为值得关注。最新研究表明，通过靶向阻断FGF21（成纤维细胞生长因子21）可以有效缓解这一副作用，为患者带来新的希望。
PD-1/PD-L1抑制剂：肿瘤治疗的革命性突破
自2011年帕博利珠单抗开启KEYNOTE-001临床试验以来，PD-1/PD-L1抑制剂的研发已经走过了近15个年头。截至2024年8月，中美两国已有22个PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，涵盖黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤。
以肺癌为例，Keynote-001、CheckMate 017/057等大型临床研究显示，使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者5年生存率达到29.6%，而传统化疗组仅为5%，相差近6倍。在肝癌治疗中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的方案更是被NCCN指南列为一线优选推荐，相比传统药物索拉非尼，可显著延长患者总生存时间和无病生存期。
内分泌紊乱：不容忽视的副作用
尽管PD-1/PD-L1抑制剂疗效显著，但其副作用也不容忽视。这类药物最常见的副作用包括皮疹、发热、乏力等类似流感的症状，发生率约为30%。更值得关注的是其对内分泌系统的影响，可能导致甲状腺功能减退、垂体炎、肾上腺功能不全等内分泌紊乱症状。
这些副作用通常在治疗开始后的6个月内出现，虽然大部分是可逆的，但一旦发生，可能需要长期管理。例如，甲状腺功能减退可能需要终身服用甲状腺激素替代治疗。
最新研究：靶向FGF21的新突破
2024年2月，上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了一项重要研究，揭示了肿瘤分泌的FGF21通过调控CD8+T细胞胆固醇代谢，导致其功能耗竭，从而抑制抗肿瘤免疫应答。
研究团队通过高通量抗体芯片筛选发现，FGF21在多种肿瘤细胞中异常高表达，并与患者预后呈负相关。进一步研究显示，FGF21通过与CD8+T细胞表面的FGFR1-KLB受体复合物结合，激活AKT-mTORC1-SREBP1信号通路，导致胆固醇合成过量，最终引起T细胞功能耗竭。
更重要的是，研究发现使用FGF21中和抗体可以显著恢复CD8+T细胞功能，抑制肿瘤生长。与PD-1抗体联合使用时，治疗效果更加显著。这一发现不仅揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，也为改善PD-1/PD-L1抑制剂的疗效提供了新的靶点。
临床应用现状与未来展望
目前，PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验数量呈现先升后降的趋势。从2010年到2024年，这类药物的注册性临床试验占比从1%上升至2018年的40%，随后逐步下降至24%。这反映出随着研究的深入，科学家们正在从“广撒网”转向“精准打击”，更加注重药物联合治疗的策略和个性化治疗方案的开发。
未来，随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解，以及更多新靶点的发现，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效有望进一步提升，同时副作用也会得到更好的控制。这将为癌症患者带来更加安全有效的治疗选择，助力人类在抗癌道路上取得更多胜利。