进化树追踪超级细菌：从基因组到临床应用的突破
进化树追踪超级细菌：从基因组到临床应用的突破
近日，北京大学人民医院王辉教授团队在国际权威期刊发表最新研究成果，通过构建系统进化树，成功追踪了超级细菌——碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的进化和传播路径。这一突破性研究不仅揭示了CRKP在中国的传播规律，还发现了具有高度危险性的新亚克隆，为临床治疗和公共卫生防控提供了重要线索。
进化树：揭秘细菌家族谱系的金钥匙
在生物学中，进化树（phylogenetic tree）是一种用来表示物种间进化关系的树状图。它就像人类的家谱一样，能够展示不同物种或菌株之间的亲缘关系和演化历程。构建进化树是系统生物学中的关键步骤，对于理解生物多样性、物种起源以及病原体传播具有重要意义。
进化树的构建主要基于生物序列数据，如DNA、RNA或蛋白质序列。通过比较这些序列的相似性和差异性，科学家可以推断出不同样本之间的进化关系。目前常用的构建方法包括最大似然法、邻接法、最大简约法和贝叶斯推断法等。每种方法都有其优势和局限性，在实际应用中需根据数据特点和研究目的灵活选择。
揭秘超级细菌的进化之路
超级细菌，通常指那些对多种抗生素具有耐药性的病原菌。其中，碳青霉烯耐药的肠杆菌目细菌被认为是临床上最棘手的超级细菌之一。一旦感染，治疗非常困难，多药耐药且病死率高。在我国，CRKP是超级细菌的主要菌种。
王辉教授团队通过大规模纵向研究，揭示了CRKP的主要种群ST11的进化和传播动力。研究收集了2011年至2021年间，来自我国28个省市96家医院的6609株碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌，其中4718株为CRKP，ST11型CRKP占比高达75%。
研究团队整合了2026株ST11 CRKP基因组以及公共数据库中1360株ST11 CRKP的基因组数据，绘制了全球范围内最大的ST11 CRKP系统发育树。分析发现，ST11 CRKP在我国以两个血清型（KL47和KL64）为主的进化分支，其中KL64血清型逐渐替代KL47成为主要血清型。进一步研究显示，KL64分支还可细分为两个亚分支（Clade D和Clade E），其中Clade E菌株携带重要毒力和耐药基因的比例高达99%以上。
“BMPPS”：高危克隆的致命突变
通过比较基因组学分析，研究团队发现Clade E亚分支存在5个独特的基因位点变异（SNV），这些变异位点被命名为“BMPPS”——谐音“炸弹”，暗示其潜在的危险性。研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，成功构建了相关基因的敲除株和突变株，证实这些突变可明显提高菌株对抗巨噬细胞吞噬的能力。
临床数据分析显示，携带“BMPPS”突变的菌株在老年患者中表现出更高的致死率。在≥65岁的患者群体中，感染“BMPPS”菌株的血流感染病死率高达54.5%。此外，该高危亚克隆还具有较强的抗巨噬细胞吞噬能力和竞争生长能力，显示出极高的临床危害性。
进化树技术：从基础研究到临床应用
这一研究充分展示了进化树技术在临床病原微生物研究中的巨大潜力。通过精准追踪细菌的进化路径，科学家能够：
- 揭示病原菌的传播规律：了解细菌从何而来，如何传播，有助于切断传播途径。
- 识别高危菌株：通过基因组分析发现具有特殊突变的危险亚克隆，为临床预警提供依据。
- 指导精准治疗：明确病原菌的耐药机制，有助于开发针对性的治疗方案。
- 支持疫苗研发：理解病原菌的进化趋势，有助于设计更有效的疫苗。
随着测序技术的快速发展和生物信息学工具的不断进步，进化树技术必将在临床医学和公共卫生领域发挥越来越重要的作用。通过揭示病原微生物的进化奥秘，科学家们正在为人类健康筑起一道坚实的防线。