细胞焦亡：肿瘤治疗的新希望？

细胞焦亡：肿瘤治疗的新希望？

2024年9月，哈佛大学吴皓教授团队在国际顶尖学术期刊《Cell》上发表了一项突破性研究，他们发现了一种名为DMB的小分子化合物，能够直接激活GSDMD蛋白，诱导肿瘤细胞发生焦亡，并激活抗肿瘤免疫反应，且不会产生毒性。这一发现为肿瘤治疗带来了新的希望。

细胞焦亡（Pyroptosis）是一种程序性细胞死亡方式，其特点和机制与凋亡显著不同。焦亡表现为细胞肿胀、膜泡化，最终细胞膜破裂并释放内容物，引发炎症反应。这种死亡方式依赖炎性caspase（如caspase-1、caspase-4/5/11），通过激活Gasdermin D（GSDMD）形成膜孔，导致细胞内容物外泄。

近年来，科学家们发现细胞焦亡在肿瘤治疗中具有重要价值。焦亡过程中，死亡细胞会释放大量的炎性细胞因子，吸引免疫细胞，从而帮助消除肿瘤。这种免疫原性细胞死亡方式为开发新型抗肿瘤药物提供了新的思路。

吴皓团队的研究发现，DMB（6,7-dichloro-2-methylsulfonyl-3-N-tert-butylaminoquinoxaline）能够直接激活GSDMD蛋白，诱导肿瘤细胞发生焦亡。这种激活作用不需要切割GSDMD，而是通过破坏GSDMD的N端和C端之间的相互作用来实现。

在多种小鼠肿瘤模型中，DMB可以触发肿瘤细胞的焦亡，并激活抗肿瘤免疫。当以较低剂量使用时，DMB与抗PD-1单抗联合使用，可在小鼠肿瘤模型中产生有效的抗肿瘤免疫，而单独使用DMB或抗PD-1单抗都无效。

天津中医药大学等机构的研究团队发现，中药创新药物阿可拉定（Icaritin）可以通过激活caspase1-GSDMD和caspase3-GSDME通路来诱导肝癌细胞焦亡。研究显示，阿可拉定不仅抑制了肝癌细胞的存活和增殖，还导致肿瘤微环境中巨噬细胞向促炎表型转化，释放炎性细胞因子，激发免疫细胞浸润，从而抑制肿瘤生长。

细胞焦亡作为肿瘤治疗的新靶点，展现出巨大的潜力。通过小分子激动剂或中药活性成分诱导肿瘤细胞焦亡，可以激活抗肿瘤免疫反应，为开发新型抗癌药物提供了新的方向。然而，这些研究目前主要集中在动物实验阶段，未来还需要更多的临床研究来验证其安全性和有效性。

细胞焦亡这一新型细胞死亡方式的发现，为肿瘤治疗带来了新的希望。随着相关研究的深入，我们有理由相信，针对细胞焦亡的肿瘤治疗策略将在未来发挥重要作用。