口服多肽新药“单挑”领域王者，真能给牛皮癣一键换肤……
口服多肽新药“单挑”领域王者，真能给牛皮癣一键换肤……
银屑病是一种慢性系统性炎症性疾病，全球约有1.25亿人受其影响。目前，虽然已有多种生物制剂用于治疗，但患者仍需终身用药。近期，强生公司研发的新型口服多肽药物icotrokinra在3期临床试验中取得积极结果，显示出挑战领域王者司库奇尤单抗的潜力。与此同时，国产新药也在快速跟进，市场竞争日趋激烈。
关于银屑病
银屑病（俗称“牛皮癣”）是一种慢性系统性炎症性疾病，全球约有1.25亿人受其影响。它是由于皮肤屏障细胞增殖和细胞因子（参与免疫应答的蛋白质家族）激活而引起的炎症。约80%至90%的患者患有斑块状银屑病，这是银屑病最常见的临床表现。
斑块状银屑病的症状包括瘙痒或疼痛、凸起的鳞状和发炎的斑片。这些斑片可能出现在身体的任何部位，但通常出现在头皮、膝盖、肘部和躯干上。
银屑病的病因涉及遗传、免疫、环境等多种因素，无传染性，容易复发且不可根治，患者需要终身用药。病情严重程度一般根据BSA（体表面积）、PASI（银屑病面积和严重程度指数）及DLQI（皮肤病生活质量指数）分为三级。
银屑病不仅给患者带来病痛折磨，还会导致社会排斥、歧视和羞耻感，对患者及其家人的心理造成严重打击。北京大学医药管理国际研究中心2018年发布的《中国银屑病疾病负担和生存质量调研报告》显示，超过1/3的患者最大的治疗需求是快速修复皮肤。
我国的诊治指南提出，银屑病治疗的主要目标是实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除（PASI100或PASI90）。具体包括：控制及稳定病情，减缓疾病发展进程，抑制皮损加重及瘙痒等；避免疾病复发及加重，减少药物近期与远期不良反应；控制与银屑病相关的并发症，减少共病发生；改善患者生理、心理、社会功能，提高生活质量。
治疗成功通常指PASI改善 ≥ 75%，或改善50% - 75%，但DLQI评分 ≤ 5分。治疗失败则为未达到PASI50或DLQI评分 > 5分。
根据北京白求恩公益基金会发起的《中国银屑病患者复发洞察调研报告》，我国目前约有700万银屑病患者，其中65%的患者病程超过10年，平均经历8次复发。复发会加剧患者的心理疾病患病率，超过30%的患者存在焦虑、抑郁情绪。因此，69%的患者将“减少复发”列为首要治疗目标。
研究表明，白细胞介素23（IL-23）和辅助性T细胞17（Th17）细胞相关的免疫途径，在银屑病的发病机制中扮演着至关重要的角色。因此，相比传统药物，目前对症治疗的系列生物制剂，例如IL-17A单抗药物司库奇尤单抗，能够带来显著的治疗效果。我国已批准多款同类生物制剂，进口与国产竞发，且积极加入医保，给患者带来了多样化的治疗选择。与此同时，在研新药也不断传来积极的临床试验疗效。
数百万患者的“救星”
重磅口服多肽新药VS领域王者，谁的疗效更接近“一键换肤”
来自CPHI制药在线的统计数据显示，我国中重度斑块状银屑病领域已批准多款新药。
银屑病生物制剂开发分为两代药物。第一代以TNF-a抑制剂-阿达木单抗（艾伯维）和IL-23/IL-12 p40抑制剂-乌司奴单抗（强生）为代表，两款药物皆是销售峰值超过100亿美元的超级重磅。第二代药物以靶向IL-17通路和靶向IL-23通路的药物为代表，皆通过头对头临床试验PK掉第一代药物，带着更好的疗效、更优的安全性，走向台前。
部分二代进口制剂的疗效呈现如下：
诺华司库奇尤单抗是领域销售王者，2023年单药全球销售额已达到49.8亿美元。2024年上半年，全球销售额达到28.52亿美元，同比增长23%，显示出其仍在高速增长的态势。
疗效方面，中国Ⅲ期临床研究表明，中重度斑块状银屑病患者接受司库奇尤单抗300mg治疗12周时，PASI 75应答率高达97.7%，81％患者达到PASI 90；52周时，PASI 75应答率仍高达95.4％，PASI 90应答率为82.1％。八成以上银屑病患者接受治疗1年时可实现皮损清除或完全清除，满足了银屑病患者对更高皮损清除率的治疗需求。
司库奇尤单抗密集期需注射5次，维持期每4周给药一次。成本方面，2023年3月1日医保正式执行后，价格由1188元/支降至870元/支，进一步降低患者经济负担。主动的降价也促使其在国内市场取得巨大成功，2023年库奇尤单抗销售额达到37.64亿元。
司库奇尤单抗 中国Ⅲ期研究52周疗效结果
礼来依奇珠单抗国内市场表现紧随其后，2023年全球销售27.6亿美元，2022年中国市场销售额为2.3亿元，到2023年增长到3.7亿元，增速不错，但依奇珠单抗进入医保后价格为1218元/支，且密集期需注射7次，维持期每4周给药一次，受限于司库奇尤单抗降价抢占市场的策略，加上疗程内疗效弱于前者，因此市场放量远不及前者。
据试验数据，第12周时，依奇珠单抗组皮损完全清除的患者比例显著高于强生二代药物古塞奇尤单抗组(PASI 100:41%Vs25%;P<0.001)，也显著高于强生一代药物乌司奴单抗（PASI 100:36%vs 14.5%;P<0.05)，药效持续性方面，能维持至第 24个月，此外起效也较快，这是有力竞争点。
国内第三梯队，强生两款一二代药物坐镇：乌司奴单抗与古塞奇尤单抗，国内市场2023年医保后价格：乌司奴单抗：4318元/支；古塞奇尤单抗：4571元/支。两款产品在完全皮损清除效果方面及价格方面相对诺华和礼来的产品优势不显著，但胜在多适应症拓展，如古塞奇尤单抗获批斑块状银屑病和银屑病关节炎两大银屑病相关适应症，近年来全球销售额一直表现强劲，2021年销售额为21.27亿美元，2022年26.68亿美元，2023年达到了31.46亿美元。
综上，强生公司的第一代药物乌司奴单抗逐渐被二代药物取代，二代药物古塞奇尤单抗虽然销量也在增长，但是疗效与诺华司库奇尤单抗、礼来依奇珠单抗相比优势没那么显著。好在2017年强生旗下杨森（Janssen Biotech）与Protagonist Therapeutics达成近10亿美元的合作协议，共同开发针对IL-23R的口服疗法，打造了潜在“first-in-class”在研管线icotrokinra（JNJ-2113）。
日前，这款在研新药关键性3期研究ICONIC-LEAD取得了积极的顶线结果。根据新闻稿及试验数据，icotrokinra是旨在阻断IL-23R的首个在研靶向口服多肽，每日一次icotrokinra显著改善了中度至重度斑块型银屑病患者的皮肤状况。第16周时，64.7%的icotrokinra组患者达到研究者总体评估（IGA）评分为0/1（皮肤症状清除或几乎清除），49.6%的患者达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰剂组在这两个指标的数值分别仅为8.3%和4.4%。到第24周，患者缓解率进一步提高，74.1%的患者达到IGA评分为0/1，64.9%的患者达到PASI 90。
用药24周有74.1%的患者达到皮肤症状清除或几乎清除，虽然和司库奇尤单抗的PASI 90的八成比例还有一点差距，但考虑到这款新药是口服日制剂，患者依从性好，安全性上也没什么大问题，确实能够挑战“司库奇尤单抗”，能为强生10亿美元的“风投”落地兜底，不过鉴于司库奇尤单抗率先发起价格战，icotrokinra未来上市面临被动局面。
国产后发上市疗效也先进，百亿美元市场大战“一触即发”
2024年8月两款国产新药同日获批，均为IL-17A单抗，分别是：
恒瑞医药的夫那奇珠单抗：12周时显著提高了PASI 90应答率（76.8%）和SPGA 0/1应答率（71.8%），且疗效持续至第52周，密集期仅需注射3次，维持期每4周给药一次。
智翔金泰的赛立奇单抗：在治疗的第2周起就显示出皮损的明显改善，在12周到52周内，疗效保持稳定，52周时，PASI 75、PASI 90、PASI 100的应答率分别为96.5%、84.1%、59.7%，密集期需注射7次，维持期每4周给药一次。
10月，康方生物宣布其IL-17靶向单抗古莫奇单抗（AK111）治疗中重度斑块型银屑病的关键3期研究（AK111-301）继2023年达到主要终点后，已于近期完成研究并获得优异的长期疗效和安全性结果——单药治疗52周，PASI75应答率近100%，sPGA0/1应答率近90%，PASI90应答率超90%，PASI100应答率超70%。而且，停药8周后，较第52周比较，PASI75、PASI90、sPGA0/1应答率约97%患者维持应答。
11月，三生国健的重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液SSGJ-608上市申请获得受理，研究的详细数据尚未披露。
上述已经披露研究数据的国产产品的疗效都非常出色，甚至优于进口，这是有利于市场扩展的方面，但产品上市平均晚于进口药物4-5年，丧失先发优势，且上市后会面临行业价格战（司库奇尤单抗已将价格打到每支1000元以下），加上进口药物专利悬崖期将到来（比如司库奇尤单抗的核心序列专利保护期至2025年，国内已有两个生物类似药在III期），因此留给国产新药与进口药物竞争的市场窗口期也不过2-3年，国产新药需要加快入市推广。
参考来源：企业公告、诊疗指南、生物制药进展杂评、CPHI制药在线