全面解析二甲双胍的安全性：新版指南认可，丰富循证加持

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全面解析二甲双胍的安全性：新版指南认可，丰富循证加持

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二甲双胍是临床常用的降糖药物，具有降糖效果好、不增加低血糖风险、具有多种降糖之外的潜在益处、费效比优越、药物可及性良好等优点。随着《中国糖尿病防治指南（2024版）》的发布，二甲双胍的安全性再次得到认可。本文将基于新版指南及相关循证，全面解析二甲双胍的安全性。

二甲双胍单药不增加低血糖风险

低血糖作为一大“隐形杀手”，是糖尿病治疗过程中常见且易被忽视的并发症。轻度低血糖降低患者生活质量及治疗依从性，严重低血糖可诱发心脑血管事件，甚至危及生命[2]。

新版指南[1]明确指出：“单独使用二甲双胍一般无低血糖风险”。《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》[3]也强调，二甲双胍具有良好的安全性和耐受性，单独使用不增加低血糖的发生风险。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）34[4]发现，在新诊断2型糖尿病（T2DM）患者10年随访期间，二甲双胍组每年发生≥1次严重低血糖的患者比例为0%，任何低血糖发作比例为4.2%，远低于磺脲组（氯磺丙脲：12.1%；格列本脲：17.5%）或胰岛素组（34.0%）。

二甲双胍本身不伤肝肾

二甲双胍不经过肝脏代谢，几乎不增加肝功能损害风险[3]。最新发表的韩国真实世界研究[5]发现，在起始二甲双胍单药治疗并持续90天以上的成人T2DM患者中，轻度肝功能损害并不影响二甲双胍的疗效和安全性。一项系统评价[6]显示，二甲双胍对肝病的治疗有益，特别是在有胰岛素抵抗和炎症反应的情况下。鉴于肝功能严重受损会明显限制乳酸清除能力，新版指南[1]提到“二甲双胍禁用于严重肝功能不全患者”。

二甲双胍本身对肾功能无不良影响。一项涵盖96 643例T2DM患者的中国香港真实世界研究[7]发现，与其他口服降糖药（OGLDs）相比，二甲双胍治疗与终末期肾病（ESKD）风险降低相关，且在不同肾功能亚组中均一致（图1）。由于二甲双胍以原形从肾脏排泄，对于已出现肾功能不全患者，开始治疗前及治疗后应至少每年检查1次肾功能，并根据估算肾小球滤过率（eGFR）水平调整治疗剂量[3]。新版指南[1]指出：“eGFR≥30 ml/min/1.73 m2的患者，二甲双胍可以安全使用”*。

图1. 在不同eGFR亚组中比较二甲双胍和其他OGLDs对ESKD风险的影响

合理规范应用二甲双胍，提高胃肠道耐受性

新版指南[1]指出：“二甲双胍的主要不良反应为腹胀、腹泻和腹部不适引起的胃肠道不耐受，可通过剂量滴定和（或）使用缓释制剂减轻”。胃肠道反应多发生于二甲双胍治疗早期，且是一过性的，随着治疗时间延长，大多数患者通常可以自行缓解[3]。

为了减少胃肠道反应，二甲双胍可在进餐时服用或餐后立即服用，剂量调整原则为“小剂量起始，逐渐加量”[3]。二甲双胍缓释制剂可提高胃肠道耐受性。回顾性队列研究[8]显示，相较于普通片，二甲双胍缓释片显著减少胃肠道不良反应发生率达50%，减少腹泻发生率75%。去年在中国获批的二甲双胍缓释片精简处方，升级为圆形双凸片，药片体积较前缩小30%，更易吞咽，进一步提高患者用药体验和依从性。药代动力学分析[9]表明，在亚洲和非亚洲人群中，二甲双胍缓释片精简处方与原剂型具有生物等效性。

涵盖广泛糖尿病人群：二甲双胍在老年、孕妇及儿童和青少年中的安全性

老年糖尿病

《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》[10]指出二甲双胍是老年T2DM患者的一级推荐降糖药物。新版指南[1]建议老年糖尿病患者可以优先考虑不易出现低血糖的口服降糖药物，如二甲双胍等，并强调“年龄不是使用二甲双胍的禁忌证”，“与未服用药物的老年糖尿病患者相比，服用二甲双胍的患者发生抑郁风险较低，表明二甲双胍可能是这些患者抑郁的保护因素”。

对于老年糖尿病患者中患病率较高的合并症如骨质疏松和肌少症，二甲双胍可能也有治疗获益。一项纳入14 611例二甲双胍使用者的回顾性研究[11]发现，二甲双胍治疗>2年与较低骨折风险相关，且无论既往是否存在骨质疏松，二甲双胍治疗均显著降低骨质疏松和椎体骨折风险达30%~40%。一项中国横断面观察性研究[12]发现，二甲双胍单药或联合其他药物治疗的老年T2DM患者发生肌少症风险均低于未用药者（OR 0.510，95%CI：0.288~~0.904；OR 0.398，95%CI：0.225~~0.702；P<0.05）。提示二甲双胍可能对老年人肌肉含量具有保护作用[13]。

妊娠期高血糖

二甲双胍在新版指南[1]中用于妊娠期高血糖管理的推荐级别由上一版指南[14]的B级升至A级：“胰岛素是孕期降糖药物的一线选择。二甲双胍可在知情同意基础上酌情继续使用或加用，其余口服药物均缺乏长期安全性证据（A）”。

不断累积的妊娠期安全性证据推动二甲双胍的推荐级别得以提升。新版指南提到：“多项二甲双胍与胰岛素在妊娠期应用的头对头研究提示，使用二甲双胍在控制餐后血糖、减少孕妇体重增加及新生儿严重低血糖发生方面均有益处[15,16]；孕早期二甲双胍暴露并不增加任何先天畸形的风险[17-20]”。原研二甲双胍中国说明书已获批更新，在孕妇用药部分删除了“计划怀孕或已经怀孕的患者不推荐使用二甲双胍”[21]。

儿童和青少年T2DM

在儿童和青少年T2DM患者中，二甲双胍可作为一线起始治疗药物。新版指南[1]推荐：“起始的药物治疗可以单用二甲双胍或胰岛素，或者两者联合使用（A）”、“如果存在糖尿病症状、严重高血糖、酮症或糖尿病酮症酸中毒（DKA），则需要胰岛素治疗，一旦酸中毒纠正，可联合二甲双胍治疗（A）”、“代谢稳定的儿童及青少年T2DM患者，即HbA1c<8.5%且无症状，可先用二甲双胍治疗”。

二甲双胍是目前我国唯一一个获批用于10岁及以上儿童和青少年T2DM的口服降糖药，在此类患者管理中发挥着非常重要的作用。

总结

新版指南[1]介绍：“二甲双胍是目前最常用的降糖药，具有降糖效果好、不增加低血糖风险、具有多种降糖之外的潜在益处、费效比优越、药物可及性良好等优点”。二甲双胍良好的安全性使其在糖尿病的临床治疗中始终占据重要地位，特别是在老龄化持续加深、妊娠期高血糖和儿童糖尿病患病率不断升高的今天，不断累积的证据也使得二甲双胍在老年、孕妇及儿童和青少年等特殊糖尿病人群的血糖管理中得到推荐。二甲双胍这一拥有悠久应用历史的经典降糖药物，将在未来糖尿病管理中继续发光发热，为患者带来持久的健康守护。

*注：根据中国二甲双胍说明书，eGFR<45 ml/min/1.73 m2时禁用。