新研究揭示HIV非进展者独特免疫机制

新研究揭示HIV非进展者独特免疫机制

通过多组学分析，一项新的研究揭示了一些称为病毒血症非进展者（viremic non-progressor, VNP）的HIV感染者在不接受抗逆转录病毒疗法（ART）的情况下避免疾病进展的遗传和免疫机制。相关研究结果于2024年10月15日在线发表在Med期刊上，论文标题为“Host genetic and immune factors drive evasion of HIV-1 pathogenesis in viremic non-progressors”。

ART自 1987 年问世以来，已将人类免疫缺陷病毒（HIV，俗称艾滋病病毒）从一种致命疾病转变为一种可控疾病。尽管治疗取得了进展，但仍有数百万人在免疫力未完全恢复的情况下挣扎。

VNP 极其罕见，在感染HIV的成年人中占比不到 0.1%。与疾病进展的HIV感染者（下称进展者）不同，VNP 在没有接受ART治疗的情况下，即使病毒复制水平很高，CD4+T 细胞计数也会在较长时间内保持相对稳定。了解 VNP如何在高病毒载量的情况下保持稳定的 CD4+T 细胞数量，可能会为治疗提供新的途径。

针对VNP组学分析的观察结果

在这项新的研究中，作者对16名VNP和29名进展者进行了单细胞和多组学分析。与进展者（16.0%）相比，VNP更有可能携带一个有Δ32缺失的CCR5基因拷贝和一个没有Δ32缺失的拷贝（53.8%杂合度）。CCR5Δ32 变异降低了 CD4+T 细胞表面上 CCR5 受体的表达，而HIV通常利用这种受体进入宿主细胞。携带这种变体的个体表现出较低的 CCR5 表达，其细胞中的 HIV-1 感染率也较低。

在开始接受ART治疗之前，VNP患者的外周血单核细胞（PBMC）和各种 CD4+T 细胞亚群中的 HIV-1 DNA 总含量和完整 DNA 含量都明显较低。这也表明，在细胞水平上，VNP对 HIV 感染具有部分保护作用。

与进展者相比，VNP有更高比例的初始CD8+T 细胞（naïve CD8+T cell）和更少的活化记忆 CD8+T 细胞。初始CD8+T 细胞尚未遇到抗原，即任何引发免疫反应的物质。

一些HIV感染避免疾病进展背后的秘密

记忆 CD8+T 细胞是成熟的细胞，它们以前遇到过抗原，如果再次遇到，就会产生免疫反应。VNP体内的 CD4+T 细胞凋亡水平也较低。

通过避免免疫系统的长期激活和细胞的过度死亡，VNP能够维持更健康的功能性免疫系统，基本上忽略了HIV毒复制水平的变化。

单细胞 RNA 测序显示，VNP在多种免疫细胞类型中表现出干扰素刺激基因的广泛下调。干扰素是细胞为应对病毒感染而产生的蛋白，它向邻近细胞发出信号，使其增强抗病毒防御能力。这种效应发生在多种免疫细胞中，包括骨髓细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和自然杀伤细胞。

测量结果显示，VNP体内的蛋白zonulin 水平较低，而 zonulin 是肠道粘膜破坏的标志物，这意味着其肠道完整性优于进展者。代谢组分析表明，VNP体内的蒽酰胺酸（anthranilic acid）水平较低，其中蒽酰胺酸是色氨酸降解的副产物，与 HIV 疾病进展过程中的免疫激活和 CD4+T 细胞耗竭有关。

这项新的研究表明，通过维持较低水平的免疫系统激活，VNP可以避免慢性炎症和免疫衰竭的有害影响。反过来，这种免疫功能的保持又使 VNP能够在不接受ART治疗的情况下，防止HIV感染向艾滋病（AIDS）进展。

在弄清这一小部分人的自然保护机制后，未来的科学家们就有了一种成功的模型，可以据此设计干预措施，使更多的HIV感染者恢复免疫功能。

本文原文来自生物谷