盐酸二甲双胍：糖尿病治疗的新突破
盐酸二甲双胍：糖尿病治疗的新突破
二甲双胍：糖尿病治疗领域的持续创新
二甲双胍，这个在糖尿病治疗领域默默耕耘近半个世纪的“老药”，近年来再次成为医学界和患者群体关注的焦点。作为全球首个被批准用于治疗2型糖尿病的口服降糖药，二甲双胍凭借其卓越的降糖效果、良好的安全性和经济性，被誉为糖尿病患者的福音。
最新作用机制研究：从糖代谢到并发症预防
二甲双胍的主要降糖机制包括激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），促进葡萄糖转运蛋白转移到肝细胞膜，增强肝细胞中胰岛素受体的活性；抑制脂肪细胞中甘油三酯分解，抑制肝脏和骨骼细胞中脂肪积累，降低血液中的游离脂肪酸；减轻高脂饮食引起的炎症；抑制肠道对葡萄糖的吸收；通过增加胰岛素非依赖性组织中葡萄糖的利用率，二甲双胍减轻胰岛素抵抗对靶器官的影响。
在心血管疾病方面，二甲双胍对糖尿病和非糖尿病患者均具有良好的心脏保护作用。在T2DM小鼠模型中，二甲双胍、运动单独或联合可激活AMPK并减少核因子-κB（NF-κB）介导的免疫反应，从而改善心肌纤维化。通过抑制内质网应激，二甲双胍增加一氧化氮生物有效性，改善心肌细胞内皮功能，机制与AMPK及过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激活有关。通过抑制线粒体分裂和加强线粒体产生，二甲双胍增强了线粒体稳态，以AMPK依赖方式保护血管。Robichaud等发现二甲双胍激活血管平滑肌细胞衍生的泡沫细胞自噬，增加泡沫细胞胆固醇外流，减轻动脉粥样硬化。二甲双胍还抑制下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路激活，下调巨噬细胞浸润和基质金属蛋白酶表达，减少新生血管形成的同时维持主动脉血管平滑肌细胞的收缩表型，保护血管内皮。二甲双胍可能通过激活AMPK促进白色脂肪棕色化，发挥改善代谢异常和抗动脉粥样硬化的作用。
在视网膜病变方面，二甲双胍治疗减轻了视网膜色素上皮细胞的氧化应激及紧密连接紊乱，减缓视网膜血管内皮细胞炎症及血管生成，这一保护作用呈剂量依赖性。使用二甲双胍治疗超过5年的增殖性糖尿病视网膜病变患者，玻璃体炎症细胞因子中可溶性细胞间黏附分子-1和单核细胞趋化蛋白-1的浓度较未治疗患者显著降低。机制研究还提示二甲双胍对视网膜血管内皮炎症细胞因子的抑制不依赖于AMPK通路，而是直接抑制NF-κB。
新适应症和联合用药研究进展
西格列他钠联合二甲双胍用于治疗2型糖尿病获国家药品监督管理局批准。西格列他钠是全球首个获批治疗2型糖尿病的PPAR全激动剂，可与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。西格列他钠属于 PPAR 全激动剂类型，其适度激活体内α、γ和δ三个功能不同分别调控糖、脂及能量代谢的PPAR受体亚型，并选择性地改变一系列与胰岛素敏感性相关的基因表达，靶向直击2型糖尿病发生和发展的核心病理机制——胰岛素抵抗。通过提高糖尿病患者对胰岛素的敏感性、调节血糖，改善其所并发的脂质代谢紊乱，潜在降低心血管并发症的发生及其危害程度，带来更好的疗效和安全性。
华领医药及其全资子公司南京盛德瑞尔医药科技有限公司在第84届美国糖尿病协会（ADA）科学年会上展示了多项最新研究成果。这些研究显示，葡萄糖激酶激活剂（GKA）多格列艾汀和SGLT2 抑制剂(SGLT2i)卡格列净通过不同的机制降低血糖水平。GKA通过改善胰岛素和GLP-1的分泌来实现，而SGLT2i对控糖激素分泌没有直接的影响。当两种药物联用时，各自的作用特点均得以保留，并有相互增强的作用。
2024年ADA指南更新：二甲双胍的新角色
2024年12月11日，美国糖尿病学会（ADA）发布了2024年《糖尿病诊疗标准》。新版指南建议，对于伴有≥1个危险因素的超重/肥胖成人，应尽快进行糖尿病筛查，无需考虑年龄。无危险因素且体重正常者，指南建议从35岁开始应进行糖尿病筛查。
新版指南中，在以患者为中心的血糖管理决策环中，动态血糖仪依然被列为重要监测手段。具体来说：对于具有低血糖高风险的患者，佩戴CGM是有益的并推荐使用；1型糖尿病患者应在疾病早期（甚至在诊断时）开始应用CGM；应用基础胰岛素治疗的成人糖尿病患者，在可安全使用设备的情况下，应佩戴动态血糖仪进行糖尿病管理；对于佩戴个人动态血糖仪的糖尿病患者，在住院期间如临床需要且医院规章许可下，可继续佩戴个人动态血糖仪，同时结合即时葡萄糖检测方法，以调整胰岛素用药并评估低血糖等情况；接受胰岛素治疗的2型糖尿病老年患者应考虑佩戴动态血糖仪，以改善血糖结局、减少低血糖风险；推荐1型/2型糖尿病孕妇佩戴动态血糖仪。
ADA指南认为，在糖尿病诊断方面，HbA1c具有更大的便利性、更好的稳定性及更少的被干扰性，因此建议：将经国家HbA1c标准化计划（NGSP）认证及用糖尿病控制和并发症试验（DCCT）标准化检验方法进行检测的HbA1c作为糖尿病诊断标准的首位。对于无明显低血糖成人糖尿患者（非孕妇），HbA1c应控制在7%以下(53mmol/mol)。
在糖尿病的个体化治疗过程中，准确区分1型和2型糖尿病对于制定有效的治疗方案至关重要。2024年美国糖尿病协会（ADA）新增了“成人疑似1型糖尿病分型流程图”，为疑似成人1型糖尿病患者的诊断提供了结构化框架。
结语：二甲双胍的未来展望
二甲双胍作为糖尿病治疗的基石药物，其地位无可替代。它不仅具有显著的降糖效果，还能改善胰岛素抵抗、保护心血管，并具有良好的安全性和经济性。尽管存在一些副作用，但通过合理使用和监测，二甲双胍仍然是糖尿病患者控制血糖、提高生活质量的首选药物。随着研究的不断深入，二甲双胍在糖尿病治疗领域的价值将得到进一步的发掘和认可。