复旦大学&诺华公司：乙肝治疗迎来新突破

复旦大学&诺华公司：乙肝治疗迎来新突破

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性的公共卫生问题，据世界卫生组织统计，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，每年导致约88.7万人死亡。在中国，这一问题尤为严峻，约有7000万例慢性HBV感染者，其中2000万至3000万例需要进行抗病毒治疗。尽管近年来抗病毒治疗取得了显著进展，但慢性乙型肝炎（CHB）仍无法被彻底根治，主要原因是HBV的共价闭合环状DNA（cccDNA）难以被彻底清除，以及HBV整合（intHBV）的存在。此外，循环中高水平的乙肝表面抗原（HBsAg）持续存在，导致免疫耐受，进一步促进了乙肝感染的慢性化。

近日，复旦大学上海医学院和诺华公司在乙肝治疗领域取得的重大突破，为这一难题带来了新的希望。

复旦大学上海医学院袁正宏教授、占昌友教授联合上海交通大学医学院付炜研究员在国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表重要研究成果。研究团队开发了一种新型小干扰RNA（siRNA）药物——siHBV，通过自主设计的改良脂质纳米粒（tLNP）递送系统，实现了对HBV的高效抑制。

创新药物设计：全基因型覆盖，多靶点抑制

研究团队通过分析HBV全基因组保守序列，设计并筛选出可针对HBV高保守序列、同时高效抑制HBsAg、HBV整合和HBx的一系列siRNA。所得siHBV序列组合具有广泛的基因型覆盖度（>98%）、较低的脱靶效应和细胞毒性，且可实现同时靶向所有cccDNA及intHBV来源的HBV RNA。

突破性递送系统：低免疫原性，高效靶向肝脏

基于研究团队前期发现人血中广泛存在的抗聚乙二醇（PEG）抗体显著影响用于核酸药物递送的脂质纳米粒的体内性能（即存在“PEG困境”），研究团队率先发现羟基PEG（OH-PEG）化脂质具有较低的抗PEG抗体结合活性。在抗PEG抗体存在下，与临床常用的甲氧基PEG（OMe-PEG）修饰LNP相比，OH-PEG脂质修饰LNP可显著降低抗PEG抗体的吸附及其后续补体激活，提升载药稳定性，具有较低的免疫反应性。进一步通过优化传统LNP处方中PEG脂质的端基（OMe/OH-PEG）和比例（1.5%/3%），并对含不同端基/比例PEG脂质的LNP进行药效学、组织分布、细胞摄取等体内性能的研究，以靶向肝细胞特异性载脂蛋白的siRNA（siApoB）为模式siRNA，筛选得到具低免疫反应性和优化体内性能的新型LNP（简称“tLNP”，含3% OH-PEG2000-DMG），可有效规避与人预存抗PEG抗体结合，同时实现在肝实质细胞中高效安全的递送。

动物实验验证：显著抑制病毒复制，实现持续疗效

研究团队构建了tLNP包载siHBV的核酸药物（tLNP/siHBV），并在AAV-HBV1.3（慢性乙肝小鼠模型）和团队特有的AAV-rcccDNA/AAV-Cre（慢性重组cccDNA小鼠模型）等模型中对其抑制乙肝病毒的疗效和安全性进行了考察。结果显示单一剂次tLNP/siHBV可显著抑制慢乙肝小鼠模型中血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平，且呈剂量依赖性。在上述模型中以1mg/kg给药剂量、每周一次（Q1W）给药频率重复给药可实现HBsAg、HBeAg和HBV DNA持续抑制。

联合治疗策略：结合免疫调节提升疗效

研究团队进一步探索了RNAi与细胞因子白细胞介素-2（IL-2）联合使用的治疗策略。通过tLNP共包载siHBV和IL-2 mRNA获得新型核酸药物（tLNP/siHBVIL2），并评估其治疗乙肝病毒感染的疗效、安全性并探讨机制。结果显示tLNP/siHBVIL2表现出持续的HBV抑制和HBV特异性免疫调节效果。机制研究表明，tLNP/siHBVIL2可通过RNAi途径抑制病毒转录复制，并通过高效表达IL-2促进HBV特异性CD8+及CD4+ T细胞增殖和浸润，从而同时实现了对HBV病毒的抗原抑制和免疫控制。

诺华公司在乙肝治疗领域也取得了重要进展。其研究显示，替比夫定在e抗原血清学转换方面表现优异。e抗原血清学转换是慢性乙型肝炎治疗的重要指标，通常指HBsAg阴转伴或不伴抗-HBs阳转，这标志着病毒复制减少和传染性降低。虽然具体数据未在搜索结果中找到，但这一发现为进一步优化乙肝治疗方案提供了新的思路。

复旦大学和诺华公司的最新研究突破，代表了乙肝治疗领域的两个重要方向：RNA干扰疗法和优化的核苷类似物治疗。这些进展不仅展示了乙肝治疗的广阔前景，也为实现世界卫生组织提出的到2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁的目标带来了新的希望。

随着RNA干扰疗法的不断发展，以及更多创新药物和治疗策略的涌现，我们有理由相信，乙肝这一困扰人类已久的疾病，终将被攻克。