NCN 2024︱熠熠生辉 从尤瑞克林到DM199：TK补充治疗凝聚全球目光
NCN 2024︱熠熠生辉 从尤瑞克林到DM199：TK补充治疗凝聚全球目光
急性缺血性中风（AIS）是一种严重的医学急症，由于脑血流受阻引发局部脑损伤，是导致成人残疾的主要原因，也是世界第二大死亡原因1。目前临床中，AIS的标准疗法是再灌注治疗，但由于治疗时间窗的限制，约1/2~2/3患者无法通过再灌注治疗获益2。面对这一挑战，近年来，研究发现组织型激肽释放酶（TK）作为激肽释放酶-激肽系统（KKS）的重要组成部分，在AIS治疗中具有极大的临床应用价值，被寄予厚望。DM199作为一种人工合成的重组TK，也因此而成为当前AIS领域关注的“闪耀新星”。
2024年9月19日-22日，由中华医学会、中华医学会神经病学分会主办的中华医学会第二十七次全国神经病学学术会议（NCN）于河南郑州盛大召开。会议期间，为进一步明确TK在AIS治疗中的临床应用价值和未来应用前景，来自英国布里斯托大学的Paolo Madeddu教授，以“从DM199研发新进展出发，看TK补充治疗在AIS领域的独特价值（The DM199 development of a unique TK replacement treatment choice for AIS）”为题，为我们回顾分享了DM199的由来、当前研究进展及未来研发规划。医脉通现将精彩内容整理如下，以飨读者。
Paolo Madeddu教授专题报告
回首看——
国内首个人源性TK药物凯力康（注射用尤瑞克林），用于AIS治疗“珠玉在前”
TK参与AIS发病后的多个环节，可通过促进侧支循环建立、改善神经血管耦合，从而快速增加缺血区灌注，减轻缺血损伤，改善神经功能恶化，为患者带来临床获益。
回顾TK在AIS领域的应用历史，Paolo Madeddu教授指出，尤瑞克林作为全球范围内神经内科领域首个获批的TK药物，自2005年在中国上市至今已有近二十年的临床应用史，其有效性和安全性已得到大量研究证实，目前在亚洲范围内被广泛用于AIS的治疗，每年有近百万患者因此获益。
RESK研究是尤瑞克林在中国开展的一项大规模、多中心、Ⅳ期研究，共纳入1206例AIS患者，旨在评估其在大规模人群中的临床有效性，其结果被《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》采纳，研究结果显示3：
- 74.4%的患者达到了良好的神经学预后（90天改良Rankin量表[mRS]评分0~2分）；
- 90天累积复发率仅为2.5%；
- 且整体安全性良好。
CASTOR研究是尤瑞克林在中国开展的一项IV期、多中心（80家医院）、大样本、前瞻、真实世界注册研究，根据患者是否接受预先的TK治疗分为TK组和单独标准治疗组，旨在测定TK补充治疗对出院及发病后3个月的AIS患者是否有益。研究结果对2319例患者进行分析，结果显示：两组患者的mRS评分变化有显著统计学差异（p＜0.001），且TK组的mRS评分改善显著更优4。
以上述研究为代表的多项临床试验结果鼓舞人心，充分体现了TK在AIS治疗中的无限潜力。珠玉在前，DM199应运而生。
问今朝——
国际视野下，重组TK药物DM199“怀璧其后”
DM199是TK的重组（合成）形式，与人源性TK具有相同的氨基酸序列、生化活性和病理生理作用5。围绕ReMEDy1研究结果，Paolo Madeddu教授为我们介绍了DM199在AIS中的应用价值。
ReMEDy1研究是DM199开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ期临床试验，在澳大利亚的12个研究中心展开，旨在评估其在AIS患者中的安全性和耐受性6。该项研究结果与尤瑞克林在RESK研究中取得的结果一致，再次力证TK补充治疗在AIS中的重要地位：
- 在未接受过机械取栓（MT）治疗的患者中，治疗90天时，DM199较安慰剂可提高22%的极好结局，定义为美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]≤1（36% vs 14%）；
- 在未接受过MT治疗的患者中，治疗90天时，DM199较安慰剂死亡风险降低12%（24% vs 12%）；
- 总体人群中，治疗90天时，DM199较安慰剂AIS复发相对风险降低13.3%（13.3% vs 0.0%,P=0.012）。
Paolo Madeddu教授表示，无论是重组TK还是TK均可改善内皮健康，该机制有助于AIS恢复和预防卒中复发。TK可以增加卒中后侧支循环血流量，快速开启侧支循环。因此，TK或可成为解决治疗AIS药物选择缺乏问题的有效方法，并将TK的应用总结为：the uniqueopportunity to address AIS market（解决急性缺血性卒中市场独有的机遇）。
向未来——
乘势而上求突破，奋楫前行谱新章
Paolo Madeddu教授介绍到，基于ReMEDy1研究取得的可喜成果，ReMEDy2研究正拉开序幕。ReMEDy2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验的Ⅱ/Ⅲ期研究，涉及20个国家和100个研究机构，重点关注DM199治疗不符合溶栓或血栓切除条件的AIS患者在24小时治疗窗口内的卒中恢复。
最后，Paolo Madeddu教授强调，未来，希望随着研究的不断深入，DM199在AIS治疗中能获得更多突破，进一步拓展用于超过24h、不适合接受静脉溶栓或MT治疗的AIS患者，打破治疗时间窗的限制。
总结
作为一种全新的生物酶替代疗法，TK补充治疗在AIS领域有着独特的临床价值，可自然、精准、全面、和谐地提升机体缺血代偿，修复潜能，在符合现代循证医学的同时，亦很好地诠释了自古以来我国传统医学中所提倡的“和为贵”的治疗理念。
近十余年来，越来越多的研究不断证实TK在AIS发生、发展、治疗及预后中的重要影响，更高的TK水平，预示着AIS患者功能转归更好、复发率更低、死亡率更低。因此，当患者内源性TK不足时，应及时补充TK治疗。药物选择方面，从尤瑞克林到DM199，TK补充治疗不断突破，并尝试拓展其适用人群和治疗时间窗，以期为众多当前尚无治疗选择的AIS患者提供更多、更好的解决方案。
尤瑞克林“珠玉在前”，DM199“怀璧其后”——全球视野下，TK补充治疗在AIS领域的探索方兴未艾，期待未来能有更多关于TK的基础及临床研究，继续挖掘TK治疗的价值，为广大AIS患者带来更大的获益！
参考文献：
Pan et al Front. Neurol., 01 March 2021.
Ni J, et al. Human urinary kallidinogenase in acute ischemic stroke: A single-arm, multicenter, phase IV study (RESK study). CNS Neurosci Ther. 2021 Dec;27(12):1493-1503.
Haiqiang jin. 2024 ESOC.
John J. Volpi, et al. Stroke Recurrence and Mortality with Recombinant Tissue Kallikrein Protein in the ReMEDy1 Phase 2 Trial. ISC 2022.
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