北大肿瘤医院最新研究：双管齐下攻克胃癌

北大肿瘤医院最新研究：双管齐下攻克胃癌

2024年12月，北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授团队在《Nature Medicine》杂志发表重要研究成果，证实了卡度尼利单抗（Cadonilimab）联合化疗在治疗HER2阴性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌中的显著疗效和安全性。这一突破性进展为胃癌治疗带来了新的希望。

胃癌是全球第五大常见癌症，每年导致超过75万人死亡。其中，胃腺癌是最常见的组织学类型，且多数为HER2阴性。目前，PD-1抑制剂联合化疗已成为HER2阴性晚期胃癌的标准一线治疗方案，但在PD-L1低表达患者中，生存获益仍有限。因此，探索新的免疫治疗方案一直是研究的重点。

季加孚教授和沈琳教授团队致力于胃癌外科和新药临床转化研究，Cadonilimab双抗是一种创新的四价PD-1/CTLA-4双特异性抗体，能够同时靶向PD-1和CTLA-4，增强抗肿瘤免疫反应。基于该双抗，季加孚、沈琳教授团队先后开展了胃癌I期，II期临床研究Lancet Oncology（2023）、Nature Medicine（2024）。

本次发表的COMPASSION-15试验是在中国75个医学中心开展的III期随机对照的临床研究，为胃癌的治疗提供了扎实的临床循证医学证据。研究结果表明，无论PD-L1表达，双抗联合化疗方案能够显著提高晚期胃癌全人群患者的总生存获益，并显著降低疾病死亡风险。此外，对于PD-L1低表达人群，双抗方案同样展现出卓越的疗效，有效弥补了当前PD-1单抗一线治疗PD-L1低表达胃癌疗效不足的短板。

基于这一研究结果，双抗方案一线治疗晚期胃癌的适应症已于2024年9月底获批上市，并在临床实践中得以广泛应用，为晚期胃癌患者提供了更新、更全面和更高效的免疫治疗方案。

在另一项重要研究中，沈琳教授团队在国际权威学术期刊《自然-医学》（Nature Medicine）在线发表题为“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results”研究成果，并由第一作者齐长松教授同步在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）进行大会口头报告。该研究全面报道了靶向Claudin18.2（CLDN18.2）CAR-T在消化系统肿瘤中的疗效和安全性，是当今全球针对CLDN18.18靶点的实体瘤细胞免疫治疗的最大样本研究，具有里程碑式意义！

CAR-T细胞疗法已经在血液系统恶性肿瘤领域全面开花，因此如何克服实体瘤已成为CAR-T细胞治疗的首要挑战。CT041/Satricabtagene autoleucel (satri-cel)是一种特异性靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法，沈琳教授团队已在2022年6月发表了CT041-CG4006研究的中期分析报道（Qi, C. et al.Nat. Med.2022. doi: 10.1038/s41591-022-01800-8），初步展示了CT041/satri-cel的安全性和有效性，尤其是对于胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）的疗效，引起了广泛关注。现如今，经过长期的安全性观察和生存随访，如期发表针对该研究全人群的最新研究结果。

本研究是一项单中心、开放标签、单臂I期研究。研究人群是CLDN18.2阳性（定义为≥40%的肿瘤细胞的膜染色强度≥2+）的晚期消化道肿瘤。研究的主要终点是首次输注CT041/satri-cel后4周的安全性和耐受性。次要终点是CT041/satri-cel的细胞代谢动力学、12个月的安全性和耐受性以及抗肿瘤疗效。

从2019年3月26日至2022年1月21日，98例患者接受了至少一次CT041/satri-cel输注。15例患者参加了剂量爬坡阶段，在剂量扩展阶段（n=83），分别开展了4个研究队列。队列1，纳入标准治疗失败的消化道肿瘤患者接受CT041/satri-cel单药治疗（n=61）；队列2，纳入标准治疗失败的消化道肿瘤患者接受CT041/satri-cel联合PD-1单抗（特瑞普利单抗）治疗（n=15）；队列3，在GC/GEJ患者一线治疗后未进展的情况下，将CT041/satri-cel作为序贯治疗（n=5）；以及队列4，既往CLDN18.2单抗治疗失败的 GC/GEJ患者接受CT041/satri-cel单药治疗（n=2）。98例患者中，73例为GC/GEJ，10例胰腺癌，8例肠癌（结肠癌及小肠癌），4例胆道系统肿瘤及3例其他瘤种。

截止2024年1月26日，自首次输注CT041/satri-cel以来的中位随访时间为32.4个月。在98例患者中，90例患者具有靶病灶，其中70例患者出现肿瘤消退。总缓解率（ORR）为42.2%，疾病控制率（DCR）为91.1%。在队列3的4例患者中，ORR和DCR均为100%，中位无进展生存时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS）分别为15.2个月和16.4个月。在既往CLDN18.2单抗治疗失败的2例患者中（队列4），1例患者获得部分缓解（PR），1例患者疾病稳定（SD）。

在接受CT041/satri-cel单药治疗的GC/GEJ患者中（n=59），51例患者具有靶病灶，ORR和DCR分别为54.9%（28/51）和96.1%（49/51），中位反应持续时间（mDOR）为6.4个月。59例患者的mPFS和mOS分别为5.8个月和9.0个月。

进一步亚组分析表明，在接受CT041/satri-cel单药治疗的GC/GEJ患者中，CLDN18.2高表达（≥70%的肿瘤细胞的膜染色强度≥2+）患者的mPFS优于低/中表达患者（7.1 vs 4.2个月，P=0.00257）；在肝转移（3.9 vs 7.1个月，P=0.0327）和骨转移（3.1 vs 7.5个月，P=0.0009）患者中分别观察到mPFS明显缩短。对于没有肝和骨转移的CLDN18.2高表达人群，展现出更显著的mPFS （8.4 vs 3.7个月，P=0.00×10−5）和mOS （13.1 vs 6.3个月， P=0.0028）优越性。

同时，考虑到胃肠道肿瘤的快速侵袭性，以及CAR T细胞的制备时间可能会错失患者的最佳治疗时间窗，我们还探讨了在一线治疗期间“提前单采”的可行性和临床价值，这一设定使得患者在对标准治疗失败后即可立即接受清淋和CT041/satri-cel输注，为患者争取最佳的治疗时机。共有15例患者在一线治疗期间接受提前单采。在接受单药治疗的GC/GEJ癌症患者中，与常规单采人群（n=48）相比，提前单采人群中的mPFS（7.1 vs 5.5个月，P=0.8912）和mOS（10.2 vs 8.8个月，P=0.6683）在数值上相对更长。

安全性方面，首次输注后28天内未观察到剂量限制毒性（DLT），也未观察到远期并发症。在98例人群中观察到的安全性数据与中期报告基本一致。CRS发生率96.9%，且均为1-2级。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）或治疗相关死亡。8.2%患者出现胃粘膜损伤，考虑为中靶脱瘤毒性。

综上，基于CT041-CG4006研究的全人群分析，CT041/satri-cel细胞治疗在晚期消化道肿瘤患者中展现出良好的安全性和显著的疗效前景。目前由沈琳教授牵头的CT041/satri-cel在三线及以上胃癌患者的II期确证性随机对照研究也已逐步进入尾声，期待更进一步的循证医学结果，为更多患者带来福音。

该研究由北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科及I期临床病区共同主导，郑州大学第一附属医院肿瘤科参与了本项研究。齐长松、刘畅、龚继芳为论文共同第一作者，齐长松、李健、张小田、沈琳教授为论文通讯作者。

尽管在癌症治疗领域取得了显著进展，但癌症仍然是一个重大的公共健康挑战。根据美国癌症研究协会（AACR）发布的《2024年癌症进展报告》，美国年龄标准化的总体癌症死亡率在1991年至2021年间下降了33%，这意味着避免了约410万例癌症死亡事件。在过去二十年里，儿童和青少年的总体癌症死亡率下降了24%。美国癌症患儿的5年相对生存率已从20世纪70年代中期的58%提高到2013-2019年的85%。

然而，癌症的发病率仍在攀升。据估计，美国2024年将有200多万新发癌症病例，超过611,000人将死于癌症。一些癌症的发病率正在上升，包括疫苗可预防的癌症，如人类乳头瘤病毒（HPV）相关的口腔癌和年轻人的宫颈癌。早发癌症也在增加，在50岁以下的成年人中，乳腺癌、结直肠癌和其他癌症的发病率正在上升。

面对这些挑战，持续的研究和资金支持至关重要。新技术，如空间转录组学，正在帮助人们在细胞水平上研究肿瘤。基于AI的方法正在改变癌症的检测、诊断和临床决策。这些进展为开发新的治疗方法开辟了新的途径。

北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的研究成果展示了中国在癌症研究领域的重大突破，为全球癌症治疗提供了新的思路和策略。随着研究的深入，未来有望实现更精准、有效的癌症防治。