NLRP3炎症小体：结构、功能与药物研发新靶点

NLRP3炎症小体：结构、功能与药物研发新靶点

NLRP3炎症小体是近年来生物医学领域研究的热点之一，它在多种疾病的发生发展中扮演着重要角色。本文将为您详细介绍NLRP3蛋白的结构、功能及其作为药物靶点的研究进展。

NLRP3炎症小体对各种异常代谢产物如高血糖、饱和脂肪酸、胆固醇结晶等极为敏感，这些物质均能激活其活性。因此，NLRP3炎症小体在2型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、神经退行性疾病以及多发性硬化症等多种疾病的发展过程中，扮演着举足轻重的角色。此外，NLRP3本身的异常状态也会导致一系列自身炎症性疾病的发生。鉴于其广泛的病理生理作用，NLRP3自然成为了药物研发中备受瞩目的潜在靶点之一。

图1：NLRP3炎症体介导肺炎患者的肺部炎症[1]

NLRs蛋白家族

NLRP3 属于NLRs 蛋白家族，该家族包含22个人源蛋白和至少34个鼠源蛋白。NLR分子中间为核苷酸结合和寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain，NACHT），其功能是介导自身寡聚化；C端是一个亮氨酸重复序列（leucine-richrepeats，LRRs）主要参与识别刺激；N端是效应结构域，由两部分组成即胱天蛋白酶招募区（CARD）和热蛋白结构域（pyrindomain，PYD），其主要功能是介导下游蛋白间相互作用[2,3]。

图2：NLRP3蛋白结构域[4]

NLRP3信号通路

当受到微生物、内源性危险信号或环境刺激物的刺激后，NLRP3蛋白发生二聚，NLRP3氨基端与凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containinga Caspase-recruitment domain，ASC)相结合，ASC蛋白又招募半胱天冬酶原蛋白（pro-Caspase-1），NLRP3,ASC和pro-caspase-1三个蛋白就组装成了NLRP3炎症小体。炎症小体的聚集引起pro-Caspase-1蛋白裂解，生成活化的半胱天冬酶1（Caspase-1），Caspase-1又促使细胞因子前体白细胞介素1β前体（pro-interleukin-1beta, pro-IL-1β）和白细胞介素18前体（pro-interleukin-18,pro-IL-18） 转变为成熟的IL-1β和IL-18。活化的Caspase-1能诱导促炎形式的细胞焦亡。NLRP3炎症小体活化引起的促炎细胞因子IL-1β和IL-18 的分泌，以及细胞焦亡是机体的一种自我保护措施，可帮助抵抗外源性的微生物感染和内源性的细胞损伤，维持自身内环境稳态。同时，NLRP3 炎症小体也参与糖尿病、动脉粥样硬化、痛风等多种疾病的发生发展[2]。

图3：NLRP3炎症小体的结构和组装[2]

NLRP3抑制剂

目前临床治疗NLRP3炎性小体相关疾病的策略是靶向下游产物IL-1β，但这对同时产生的IL-18以及细胞焦亡没有影响。随着对其激活机制的深入探讨，作用于NLRP3或其他组分蛋白或相关信号通路的药物开发成为NLRP3炎性小体抑制剂的研究热点，尤其是直接靶向NLRP3分子的药物因更具特异性和有效性而引起广泛关注，下面重点介绍研究较为深入的几种抑制剂。2015年，科学家们通过检测成百上千种化合物对NLRP3的抑制效果，发现了对NLRP3抑制效果最强的抑制剂MCC950，最新研究证实MCC950直接靶向NLRP3 ATP酶。然而，可能由于其在高剂量环境下的脱靶效应，MCC950的Ⅱ期临床试验被迫暂停[5]。但现有NLRP3抑制剂作用原理大多和MCC950类似，即阻止ATP水解。OLT1177对NLRP3炎性小体具有特异性抑制作用。机制上，OLT1177抑制NLRP3-ASC相互作用，进而影响炎症小体的组装。此外，它还能够抑制NLRP3的ATP酶活性。CY09可以抑制NLRP3的ATP酶活性和多聚化，从而抑制NLRP3炎症小体激活[6]。而直接靶向NLRP3的小分子抑制剂，还有MNS、Tranilast、Oridonin等[7]。以下是临床在研的NLRP3抑制剂。

尽管NLRP3被视为极具潜力的治疗靶标，但科学家们对于其炎症小体的精确分子结构尚未有全面深入的了解。因此，他们正致力于深入探究多种细胞和分子效应如何综合作用以调控NLRP3炎症小体的激活，并共同维持体内环境的稳态。这一研究领域的突破，无疑将为相关疾病的诊断和治疗开辟新的路径，提供宝贵的思路和方法。

参考文献:

1. FreemanTL, Swartz TH. Targeting the NLRP3 Inflammasome in Severe COVID-19. FrontImmunol. 2020 Jun 23;11:1518.
   2.丁杨, 胡容. NLRP3炎症小体激活及调节机制的研究进展[J]. 药学进展, 2018, v.42(04):59-67.
2. 蒋建烨, 田湉, 张艳. NLRP3炎症体与炎症性疾病[J]. 微生物学免疫学进展, 2012(01):79-82.
3. Hafner-BratkovičI, Sušjan P, Lainšček D, et al. NLRP3 lacking the leucine-rich repeat domaincan be fully activated via the canonical inflammasome pathway. Nat Commun.2018;9(1):5182.
4. Kennedy C R, Grocin A G , Kovai T , et al. A Probe for NLRP3 InflammasomeInhibitor MCC950 Identifies Carbonic Anhydrase 2 as a Novel Target[J]. ACSChemical Biology, 2021.
   6.李艳平, 徐明. NLRP3炎性小体激活机制及小分子抑制剂研究进展[J]. 广东化工, 47(19):4.
5. Ayesha Zahid, etal. Pharmacological Inhibitors of the NLRP3 Inflammasome.Front. Immunol., 25October 2019.