渐冻症新希望：Tofersen和RAG-17双管齐下
渐冻症新希望：Tofersen和RAG-17双管齐下
近日，渐冻症治疗领域迎来重大突破。美国FDA批准了渤健和lonis共同开发的反义寡核苷酸（ASO）药物Tofersen上市，用于治疗SOD1基因突变的渐冻症成年患者。与此同时，中美瑞康的ALS创新疗法RAG-17也在浙江大学医学院附属第二医院完成了Ⅰ期临床试验的首例受试者给药，标志着攻克ALS这一难题的新进展。这些新疗法不仅为渐冻症患者带来了新的希望，也为未来的研究提供了重要方向。
渐冻症：一种罕见的神经退行性疾病
渐冻症，全称肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），是一种罕见的神经退行性疾病。据统计，我国每年新增渐冻症患者约2.3万例，全国患者数量约6-10万人，占全球渐冻症患者的10%-20%。这种疾病主要表现为进行性发展的骨骼肌萎缩、无力、肌束颤动，患者生存时间平均为3-5年，最常见的死因是呼吸衰竭。
北京大学第三医院神经内科主任樊东升教授指出，渐冻症与阿尔茨海默病、帕金森病是三种最为常见的神经退行性疾病，但与其他两种疾病不同，渐冻症的最大特点是进行性发展，发病偏早但进展较快，每三个月就会感受到明显变化。目前，渐冻症尚无法根治，但通过综合治疗可以延缓病情进展，提高患者生活质量。
Tofersen：首个获批的ALS基因靶向疗法
2023年4月，美国FDA加速批准了渤健和Ionis共同开发的反义寡核苷酸药物Tofersen（商品名：Qalsody）上市，用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变所致的ALS。这是全球首个针对ALS的基因靶向疗法，具有里程碑意义。
Tofersen的作用机制独特，它能够与编码SOD1的mRNA结合，通过核糖核酸酶RNase-H的作用使其降解，进而抑制SOD1蛋白的生成。在一项临床试验中，72例患者接受100mg Tofersen治疗，36例患者使用安慰剂。结果显示，第28周时，接受Tofersen治疗的受试者血浆神经丝轻链（NfL）水平平均降低了55%，而安慰剂组则增加了12%。神经丝轻链蛋白（NfL）是一种神经元退行性变的潜在标志物，其水平的变化能够反映神经元损伤的程度。
RAG-17：创新siRNA疗法带来新希望
中美瑞康（Ractigen Therapeutics）自主研发的RAG-17是一种创新型双链小干扰RNA（siRNA）药物，用于治疗携带SOD1基因突变的ALS。该药物依托中美瑞康自主开发的SCAD™（智能化学辅助递送）递送平台，能够高效抑制SOD1基因表达，从而减少毒性蛋白的产生并保护神经元功能。
2024年12月24日，中美瑞康宣布RAG-17在浙江大学医学院附属第二医院完成Ⅰ期临床试验的首例受试者给药。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估RAG-17在携带SOD1基因突变的ALS患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。研究由北京天坛医院神经病学中心首席科学家王伊龙教授与浙江大学医学院附属第二医院罕见病诊治中心主任吴志英教授牵头，四川大学华西医院神经内科副主任商慧芳教授共同推进。
在临床前研究中，RAG-17展现出显著的治疗效果：能够显著延缓疾病发病时间、延长模型动物的生存期，并显著改善其运动功能。在研究者发起的临床试验（IIT）中，鞘内注射的RAG-17在所有剂量水平下均展现了良好的耐受性和安全性。基于其潜力，RAG-17已于2023年获得美国FDA授予的孤儿药资格认证，并于2024年先后获得美国FDA和中国CDE临床试验许可。
突破性进展为ALS治疗带来新希望
Tofersen和RAG-17的相继问世，标志着ALS治疗领域迈入了精准医疗的新时代。这两种药物都针对SOD1基因突变这一特定病因，通过基因靶向疗法和RNA干扰技术，从源头上抑制致病蛋白的产生，为ALS患者带来了新的希望。
虽然目前ALS仍无法根治，但这些突破性进展无疑为患者和研究者注入了信心。正如京东集团前副总裁、渐愈互助之家平台创始人蔡磊所说：“渐冻症的治疗前景是光明的，人类终将能够把它从绝症名单中抹去。”随着科学研究的不断深入和药物研发的持续推进，我们有理由相信，攻克ALS这一世界性难题的那一天终将到来。
