痛风研究新突破：从基因到临床的全方位进展
痛风研究新突破：从基因到临床的全方位进展
痛风，这种曾被视为“王者之病”的疾病，如今已成为我国成人中常见的炎症性关节炎。根据中华医学会内分泌学分会的全国流行病学TIDE研究显示，我国成人高尿酸血症的总体标化患病率高达17.7%，约有1.85亿人患有高尿酸血症，而痛风的总体标化患病率也达到了3.2%，估算2015-2017年间中国成人痛风患者有2556万。面对如此庞大的患病人群，近年来科学家们在痛风的发病机制和治疗手段上取得了重要突破。
遗传学研究：揭秘早发性痛风风险基因
2024年8月，国家生物信息中心方向东团队和青岛大学附属医院李长贵团队在Arthritis & Rheumatology期刊发表重要研究成果，通过全基因组测序分析了905名青少年痛风患者的基因组特征，发现了两个与早发性痛风相关的全新基因位点：RCOR1（rs12887440与rs8009475）和FSTL5-MIR4454（rs35213808）。
其中，RCOR1基因位点的两个显著关联单核苷酸变异（SNV）位于该基因的启动子和第二个内含子区域。研究团队通过RT-qPCR和RNA测序技术，在32名青少年痛风患者的全血样本中验证发现，携带rs12887440-AA基因型的患者中，RCOR1 mRNA水平显著高于非携带者。进一步的细胞实验表明，RCOR1可能通过调控IL-1β的表达，参与痛风炎症反应的调控。
表观基因组学：揭示痛风炎症新机制
2024年10月，发表在Nature Genetics的一项研究对260万人的全基因组关联数据进行了深入分析，其中包括120295名痛风患者。研究团队检测到了377个与痛风相关的基因位点和410个遗传独立信号，其中149个是此前未报道的与尿酸和痛风相关的基因位点。
更值得关注的是，研究发现了65个在尿酸相关GWAS中有信号但在痛风中无信号的基因位点。通过优先排序方案，研究人员确定了多个涉及痛风炎症过程的关键基因，这些基因参与了表观遗传重塑、细胞渗透压调节以及NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活性的调控。孟德尔随机化分析还提供了意义不明克隆性造血在痛风发病中起因果作用的证据。
转录组学：脂代谢与尿酸合成的桥梁
中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇研究团队在Life Metabolism期刊发表的研究揭示了脂代谢紊乱与高尿酸血症之间的新机制。研究发现，在高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝等代谢疾病发病过程中，肝脏脂肪酸氧化会诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的激活，进而转录上调尿酸合成通路中的关键酶XDH和NT5C2，促进肝脏尿酸的产生。
研究团队通过代谢流分析和质谱技术，证实了在高脂饮食诱导的高尿酸血症小鼠模型中，脂肪酸β-氧化通过增加细胞耗氧量激活HIF-1α，导致尿酸合成增加。这一发现不仅揭示了高脂血症与高尿酸血症之间的关联机制，还为高原缺氧或呼吸暂停等缺氧条件下高尿酸血症的发病机制提供了新的解释。
临床治疗新突破：国产IL-1β单抗显效
在2024年美国风湿病学会（ACR）年会上，由复旦大学附属华山医院风湿科邹和建教授牵头的III期临床研究（GUARD-1）公布了令人振奋的结果。研究显示，国产1.1类新药IL-1β单克隆抗体伏欣奇拜单抗在治疗急性痛风性关节炎方面表现出色。
该研究纳入了313名符合ACR 2015痛风诊断标准的急性痛风性关节炎发作患者，随机分为伏欣奇拜单抗治疗组和复方倍他米松治疗组。研究结果显示，伏欣奇拜单抗组在72小时急性痛风性关节炎疼痛缓解的VAS评分上非劣效于复方倍他米松，且在48小时后疼痛VAS评分下降程度更明显。更重要的是，伏欣奇拜单抗显著延迟了患者的首次急性痛风性关节炎复发时间，12周时降低了90%的复发风险，24周时首次复发风险降低了87%。
这些突破性的研究进展不仅深化了我们对痛风发病机制的理解，更为临床治疗提供了新的靶点和策略。随着遗传学、表观基因组学和转录组学研究的不断深入，我们有理由相信，未来将会有更多创新药物和治疗方案问世，为痛风患者带来福音。