专家点评：第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep临床应用前景可期
专家点评：第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep临床应用前景可期
心血管疾病是全球范围内的主要健康问题之一，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的预防和治疗尤为重要。近年来，PCSK9抑制剂作为降胆固醇治疗的新选择，其研究进展备受关注。本文将介绍第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep的临床应用前景。
降低LDL-C是阻止动脉粥样硬化斑块发生发展的决定性因素，是ASCVD二级预防和一级预防的治疗关键。LDL-C的降低幅度和心血管事件的发生呈正相关，即LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件必然降低23%。目前他汀类药物是降低LDL的一线治疗，同时我们已经有他汀以外的降胆固醇药物，如依折麦布和PCSK9抑制剂。
自从2003年PCSK9基因位点发现，随后PCSK9的功能迅速被明确。PCSK9蛋白能和LDL受体（LDLR）结合后促进LDLR的降解，由此减少肝脏表面LDLR的表达，从而使循环中LDL-C水平增高。基因流行病学发现PCSK9基因功能缺失的人群中LDL-C水平非常低，同时心血管事件也明显减少，因此PCSK9成为了降胆固醇治疗的靶点。
近10年来，PCSK9抑制剂（PCSK9i）的研究及进展日新月异，降胆固醇治疗中PCSK9i即将进入百花齐放、百家争鸣时代（图1）。
图1. PCSK9抑制剂的不同类别和机制（摘自European Heart Journal (2023) 44, 4281–4283）
第一代PCSK9i是我们熟悉的PCSK9单克隆抗体。FOURIER研究和ODYSSEY研究为我们提供了充分的证据证明了PCSK9单克隆抗体，依洛优单抗和阿利西尤单抗，每两周一次皮下注射，降低LDL-C达60%，联合他汀治疗更能降低LDL-C达75%，并已经成熟地用于临床治疗。
第二代PCSK9i是靶向PCSK9 mRNA的药物，包括小干扰RNA制剂和反义寡核苷酸制剂。已经在我国和欧美上市的英克司兰（Inclisiran）就是PCSK9小干扰RNA制剂的典型代表，它通过阻断PCSK9 mRNA的合成，抑制PCSK9基因转录，显著降低PCSK9水平和LDL-C水平。其III期临床研究ORION-10和ORION-11已证实Inclisiran能降低LDL-C达50%。同时，其一年两次的皮下注射可以大大改善患者的依从性。
第三代PCSK9i目前也有两类，一类为口服的环肽类药物，如MK-0616。MK-0616是首次研发的口服剂型的PCSK9i，它是可通过消化道吸收的合成的小分子环状肽类，能阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合。在MK-0616的IIb期临床研究中，发现MK-0616 30mg组降低LDL-C达60.9%，并且未发现显著不良反应。因此目前MK-0616的全球III期临床研究也正在进行中，结果揭晓尚需时日。
另一类为融合蛋白如Lerodalcibep(LIB-003)，它含有PCSK9的结合域，阻断PCSK9功能。正在进行中的ACC 2024会议刚刚公布了全球多中心双盲随机对照3期临床研究LIBerate-HR试验的结果，显示第三代PCSK9抑制剂-Lerodalcibep (LIB-003)具有安全且强效的降低LDL-C疗效。
Lerodalcibep是一类结合蛋白，由来源于人纤连蛋白的11kDa的抗PCSK9结构域（Adnectin）和人血浆蛋白融合而成（图2）。Lerodalcibep能和PCSK9 结合，从而阻断PCSK9介导的LDLR的降解，降低LDL水平。
图2. Lerodalcibep的结构和作用机制
Lerodalcibep和我们熟悉的PCSK9单克隆抗体的异同在哪里？Lerodalcibep也是通过和PCSK9蛋白结合，阻断PCSK9介导的LDLR降解，增加LDLR的循环利用，从而降低LDL。但Lerodalcibep和PCSK9单克隆抗体相比分子量要小得多，溶解度大以至于只需较小的注射体积（1.2ml）。在先前的2期临床研究中，Lerodalcibep 300mg每月一次皮下注射能降低LDL超过70%。
2023年公布的LIBerate-HeFH试验是Lerodalcibep在HeFH人群中的3期临床研究，共纳入了478例HeFH患者，随机按2:1分为Lerodalcibep 300mg组和安慰剂组，随访24周，基线LDL为3.9mmol/L，结果发现Lerodalcibep 300mg组在24周降低LDL达59%。68%的患者在24周实现LDL达标。
LIBerate-HR是Lerodalcibep (LIB-003)在高危和极高危ASCVD人群中的3期临床研究。纳入了922例患者，在他汀治疗的基础上按2:1随机分为Lerodalcibep 300mg组和安慰剂组，随访52周。结果发现Lerodalcibep降低LDL为59%，LDL达标率超90%。同时也发现Lerodalcibep 300mg降低Non-HDL-C达47.3%，降低ApoB达43%，降低Lp（a）33.4%，降低TG达16.5%，升高HDL-C达6.5%（图3）。
图3. 和基线相比血脂水平的变化
LIBerate-HeFH试验和LIBerate-HR试验均考察了Lerodalcibep治疗长达一年的安全性，结果显示，Lerodalcibep的安全性良好。由于这类融合蛋白不通过肾脏清除，也不进入肝细胞代谢，因此无肝肾功能不良反应，因此Lerodalcibep 组除注射部位反应增多之外，其它不良反应和安慰剂组相仿。
总之，对于未来防治动脉粥样硬化相关的心脑血管疾病，临床指南已经越来越强调长期严格的LDL管理策略，而患者个体间存在的差异导致目前他汀和/或非他汀药物的治疗仍存在未能满足临床需求的空间，需有更多的药物和策略来降低LDL-C并长期维持达标管理。
LIBerate-HR研究结果表明PCSK9抑制剂领域的研发进展是令人振奋的。如果Lerodalcibep获批进入临床应用，将会为广大需要长期强化胆固醇管理的患者人群提供新的安全有效的治疗药物。