中国药科大学最新研究：甲钴胺素抑制GSDME预防肝功能衰竭

中国药科大学最新研究：甲钴胺素抑制GSDME预防肝功能衰竭

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中国药科大学研究团队在Nature Communications上发表最新研究成果，揭示甲钴胺素通过抑制GSDME预防肝功能衰竭，为胆汁淤积性肝衰竭的治疗带来新希望。

甲钴胺素（methylcobalamin）是一种内源性维生素B12，化学式为C63H91CoN13O14P，分子量1344.382。它存在于血液和髓液中，能够穿过血脑屏障而不进行生物转化，主要用于治疗或预防维生素B12缺乏症及其并发症。甲钴胺素能够替代内源性维生素B12，增加维生素B12水平，改善维生素B12缺乏症。

甲钴胺素在医学上主要用于治疗因缺乏维生素B12导致的巨幼红细胞性贫血和周围神经病。它参与核酸和蛋白质合成，促进轴索再生与髓鞘形成，修复神经组织，并降低血浆同型半胱氨酸水平。此外，甲钴胺素还可用于冠心病高同型半胱氨酸血症、眼科疾病（如视网膜病变）、带状疱疹神经痛等多种疾病的辅助治疗。

中国药科大学药学院曹丽娟、郝海平、孙慧涌研究团队在Nature Communications上发表题为“Methylcobalamin protects against liver failure via engaging gasdermin E”的研究论文，揭示了甲钴胺素在肝衰竭治疗中的新作用。

研究团队通过高通量筛选发现，甲钴胺素是维生素B12的内源性辅酶形式，是一种特异性GSDME抑制剂，对胆汁淤积性肝功能衰竭具有显著疗效。甲钴胺素通过直接与GSDME结合，特异性阻断GSDME切割，从而抑制肝细胞死亡和炎症反应。

在胆汁淤积、顺铂或伴刀豆球蛋白A（ConA）诱导的雄性小鼠模型中，甲钴胺素显著抑制肝转氨酶活性和炎症，减轻肝细胞死亡，并通过阻断GSDME切割降低小鼠死亡率。研究发现，GSDME中保守的Cys180残基对于caspase-3/GzmB识别至关重要。甲钴胺素通过与Cys180协调，防止caspase-3/GzmB-GSDME相互作用，从而阻止GSDME介导的焦亡。

肝衰竭是一种严重的肝脏疾病，特别是在重症监护病房（ICU）中，高达20%的患者会出现由各种病理因素引起的肝功能衰竭。病毒感染、胆汁淤积功能障碍和药物性肝损伤（DILI）是继发性或获得性肝衰竭中最常见的肝损伤形式，它们是不良结局和长期住院的有力预测指标。

胆汁淤积性肝病（CLD）是指各种病因引起的胆汁代谢异常、流出受阻、胆管损伤等肝脏疾病，主要病因包括药物、毒物、免疫、遗传、梗阻、感染、肿瘤等。胆汁淤积是CLD共有的病理改变，而不同病因淤胆的部位、组织病理及超微结构等改变，具有相对特异性。

目前，肝衰竭缺乏有效治疗选择，肝移植是主要治疗手段，但供体短缺且手术风险高。凋亡、坏死和铁死亡被认为是各种病理因素引发肝损伤的主要机制，但基于这些机制的治疗方法尚未取得理想效果。

这项研究首次揭示了甲钴胺素作为GSDME特异性抑制剂的作用，为胆汁淤积性肝衰竭的治疗提供了新的靶点和策略。考虑到甲钴胺素在临床上已被广泛用于治疗高同型半胱氨酸血症和周围神经病变，其安全性和耐受性已得到验证，这为将其应用于肝衰竭治疗提供了有利条件。

未来研究方向可能包括进一步优化甲钴胺素的给药方案，探索其与其他治疗手段的联合应用，以及开展更大规模的临床试验以验证其疗效。此外，研究团队还可能基于GSDME的结构特征，开发更多特异性抑制剂，为肝衰竭及其他相关疾病提供更广泛的治疗选择。

这一发现不仅拓展了甲钴胺素的临床应用范围，更为肝衰竭这一严重疾病提供了新的治疗希望。随着研究的深入，我们有理由期待，甲钴胺素有望成为胆汁淤积性肝衰竭治疗领域的一颗新星。