流感季来袭，从“多病共防”先进理念出发，详解流感诊疗新策略
流感季来袭，从“多病共防”先进理念出发，详解流感诊疗新策略
随着秋冬季节的到来，流感进入高发期。在当前多病原交替感染的复杂形势下，如何有效防控流感，成为公共卫生领域的重要课题。本文特邀山东第一医科大学附属中心医院呼吸与危重症医学科主任邢春燕教授，从"多病共防"的先进理念出发，详解流感诊疗的新策略。
流感防控形势日益严峻
流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。据世界卫生组织（WHO）估计，流感在全球每年可导致10亿左右人感染、发病，300万500万重症和29万65万呼吸道疾病相关死亡。
面对流感所带来的威胁，了解其流行趋势的变化，并根据其特点实施有针对性的干预措施，对于降低流感疾病负担尤为重要。
新冠与流感交互流行，防控形势复杂化
全国流感哨点监测数据显示，20122019年度，流感呈现明显的季节性流行特征，年均流感病毒检测阳性率为14.57%。新型冠状病毒感染疫情暴发后，我国流感的常规季节性规律被打破，20202021年度呈极低流行水平（年均检测阳性率<1.0%），2021~2022年度冬季高峰复现。
自2022年12月26日对新型冠状病毒感染实施"乙类乙管"后，社会活动逐步恢复，流感活动强度出现反弹，呈现反季节流行，并出现流感与新型冠状病毒、呼吸道合胞病毒和肺炎支原体感染等其他呼吸道传染病交互或共同流行。
流感活动强度显著增强
根据WHO流感实验室监测信息显示，自2023年以来，全球流感活动恢复既往季节性流行特点，但活动强度远高于同期前四年。
具体到我国，研究预测显示，当针对新冠病毒传播所采取的一系列非药物干预措施（NPI）完全取消时，20222023流感季我国南方和北方流感活动高峰期的发病率将分别增加3.8倍和3.0倍，高峰期滞后，但达到峰值的速度更快。20242025流感季南方流感发病率将逐渐恢复到新冠病毒感染大流行前的水平；而北方地区NPI放宽的影响将一直持续至2024~2025流感季。
在当前我国已进入深度老龄化社会的大背景下，针对老年人、合并基础疾病等流感重症高危人群，临床中尤需重视。
"多病共防"理念下的流感诊疗新策略
鉴于流感的严重疾病负担，当前大背景下，临床诊疗中有以下几点尤为值得注意：
关注新冠+流感叠加感染风险
研究显示，预先感染流感病毒会显著促进新冠病毒的入侵和复制；流感病毒感染会加重新冠病毒感染；两种病毒共感染导致患者体内更多细胞和组织受到病毒攻击。发表在《柳叶刀》的研究证明，新冠流感混合感染，较仅感染新冠需要呼吸机治疗的可能性高出4.14倍，死亡高出2.35倍。
早诊早治
- 早诊：研究显示，在流感流行季节，以流感样症状作为临床拟诊的准确率高达77%，其中咳嗽、发热等症状的严重程度与病毒阳性结果显著相关，或可作为临床诊断过程中的重要参考。
- 早治，把握"黄金48h"：《成人流行性感冒抗病毒治疗专家共识（2022年版）》明确推荐，在流感流行季，对重症或有重症流感高危因素的"流感样病例"或临床怀疑流感特殊临床表现的患者，应留取鼻咽拭子或口咽拭子进行病原学检测，以明确诊断。但要注意的是，应尽早给予抗流感病毒药物治疗，不必等病原学结果。
个体化分层诊疗
- 治疗场所分层方面，《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022 版）》明确推荐，临床上需要对流感患者进行严重程度分层，以选择合适的治疗场所；
- 抗病毒治疗方案分层方面，国际权威媒体明确指出，“Two Drugs Better Than One for Severe Influenza”，为突破重症流感治疗局限提供了的思路。
抗病毒治疗药物的选择
当前临床中常用的抗流感病毒药物主要包括神经氨酸酶抑制剂（NAI，如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等）、RNA聚合酶抑制剂（玛巴洛沙韦、法维拉韦）及血凝素抑制剂三大类。
其中，RNA聚合酶抑制剂法维拉韦基于其独特的双重抗病毒机制——在抑制病毒RNA复制的同时诱发病毒致命突变，可全面覆盖新冠、流感等多种类型RNA病毒，在应对当前的多重病原体感染中具有以下三大优势：
针对单纯性/无并发症流感患者
2项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入全球多中心急性非复杂性流感患者1318例，结果显示：相比于安慰剂组，法维拉韦组患者病毒转阴时间缩短约24h，且呼吸道病毒滴度下降速度更快。
图2 至病毒转阴的时间
图3 US316研究：呼吸道样本的病毒滴度变化
针对重症流感患者
一项前瞻性研究，纳入168例成人流感患者，其中奥司他韦单药组128例，奥司他韦联合法维拉韦组40例，结果显示：与奥司他韦单药治疗相比，联合法维拉韦治疗可加速流感病毒清除，2天即显效；且显著提高第14天临床改善率；并显著降低重症患者比例。
图4 联合组较单药组在第2天至第10天的病毒转阴率显著更高
图5 联合组较单药组明显提高第14天临床改善率
图6 联合组较单药组第7天和第14天的重症患者比例显著降低
针对新冠复阳患者
一项针对SARS-CoV-2 RNA复阳患者的多中心、开放标签、随机对照试验，结果显示：联合法维拉韦治疗组患者从开始治疗到鼻咽拭子和痰培养呈阴性的时间显著短于对照组（中位数 17 天 vs. 26 天，P=0.038）；且病毒脱落比例显著更高（80.6% vs. 52.6% ，P=0.030）、C反应蛋白显著下降（P=0.016）。
综上，无论是针对轻中度流感患者、或重症流感患者、或新冠复阳患者，法维拉韦均有显著疗效。此外，安全性方面，研究显示，法维拉韦亦具有低耐药、药物相互作用较少等优势，提示在当前多重病原体感染趋势下，法维拉韦可作为优选用药。
总结
- 流行病学方面，当前正值新冠与流感交替流行，呼吸道传染病进入多病共防时代，老年人等脆弱人群需格外警惕流感侵袭；
- 诊疗方面，早诊早治是核心原则，发病48h内进行抗病毒治疗，于轻症患者可全面缓解流感症状，于重症及具有重症高危因素的患者，可减少并发症，降低病死率，缩短住院时间；此外也需关注新冠+流感叠加感染风险，对于重症患者需注意分层诊疗；
- 抗病毒药物选择方面，RNA聚合酶抑制剂法维拉韦基于其独特的双重抗病毒机制，可全面覆盖新冠、流感等多种类型RNA病毒，针对轻中度流感患者、或重症流感患者、或新冠复阳患者均有显著疗效，可作为当前多重病原体感染趋势下的优选用药。