锌基纳米酶水凝胶：糖尿病伤口治疗新突破
锌基纳米酶水凝胶：糖尿病伤口治疗新突破
糖尿病伤口是糖尿病最常见的并发症之一，其治疗一直是医学界的难题。近日，川北医学院附属医院的研究团队在《纳米生物技术》（J Nanobiotechnology）杂志上发表了一项重要研究成果，他们开发了一种锌基多金属氧酸纳米酶功能化水凝胶，能够有效优化高血糖免疫微环境，促进糖尿病伤口再生。
糖尿病（DM）是一项重大的公共卫生危机，糖尿病伤口是糖尿病最常见的并发症。糖尿病创面患者往往存在延迟愈合、感染甚至截肢的风险。血糖浓度过高会导致细胞内MAPK通路异常激活，进而引发炎症反应和细胞凋亡。在糖尿病创面中，高血糖导致三羧酸循环（TCA）中的电子供体增加，损害细胞内抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）的活性，导致过量活性氧（ROS）的产生，激活巨噬细胞内NF-κB信号通路，诱导其向M1表型极化，导致免疫微环境的破坏。
正常的伤口愈合包括四个重叠的级联反应：止血、炎症、增殖和重塑。巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，是伤口愈合的关键调节因子。在糖尿病病理状态下，巨噬细胞可塑性受损，M1向M2的表型转变受阻，导致巨噬细胞处于持续的促炎状态，从而阻碍内皮细胞、成纤维细胞和其他功能细胞的促愈合活性。由于难以在复杂的病理微环境中实现准确干预，现有的糖尿病伤口治疗方法不足。因此，为了实现糖尿病创面的有效愈合，有必要制定以综合调控糖尿病创面高血糖免疫微环境综合调控、减轻高血糖微环境中各类细胞的细胞毒性和氧化应激为重点的治疗方案。
葡萄糖氧化酶（GOx）是一种与葡萄糖相互作用产生葡萄糖醛酸和过氧化氢（H2O2）的生物酶，可改善高血糖免疫微环境。然而，该反应产生的H2O2不利于伤口修复，限制了其广泛应用。因此，消除葡萄糖降解过程的副产物以及伤口中多余的活性氧是特别重要的。纳米酶是近年来发展起来的一类类酶的新型纳米材料，具有调节活性氧和免疫反应等功能，其特点是催化效率高，稳定性好，可以模拟过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等生物酶的功能。
这些特性有助于保护正常细胞免受氧化损伤和减轻炎症。钼基多金属氧酸盐（POM）纳米团簇由于其高活性氧清除功效，有望用于治疗ROS相关疾病。它具有POM结构，可以引入具有催化活性的金属离子，并与多种金属离子结合构成多金属氧化物体系，不仅具有类酶的功效，而且具有金属离子相关的生物活性。现有研究表明，锌离子与血管生成和巨噬细胞极化有关；因此，在POM结构中掺杂锌离子，模拟ROS清除相关酶的活性，同时发挥锌离子的免疫调节作用，可能是一种潜在的治疗策略。
纳米酶功能化水凝胶的制备工艺
在糖尿病创面中，高血糖诱导的细胞毒性和免疫微环境可塑性受损直接阻碍创面愈合过程，高血糖微环境的调节和免疫微环境的重塑是至关重要的。
在本研究中，研究者开发了一种纳米酶功能化再生微环境调节剂（AHAMA/ CS-GOx@Zn-POM），用于有效修复糖尿病伤口。这种新型结构将醛和甲基丙烯酸酐修饰的透明质酸水凝胶（AHAMA）和壳聚糖纳米颗粒（CS NPs）结合在一起，包封了锌基多金属氧酸纳米酶（Zn-POM）和葡萄糖氧化酶（GOx），促进了这两种酶的持续释放。
GOx催化葡萄糖生成葡萄糖酸和（H₂O₂），从而减轻高血糖微环境对伤口愈合的影响。Zn-POM具有过氧化氢酶和超氧化物歧化酶活性，可清除活性氧和葡萄糖降解副产物H₂O₂。此外，Zn-POM通过抑制MAPK/IL-17信号，减少促炎细胞因子，上调抗炎介质的表达，诱导M1巨噬细胞重编程为M2表型，从而重塑免疫微环境，促进伤口内血管生成和胶原再生。在大鼠糖尿病创面模型中，ahaa /CS-GOx@Zn-POM的应用增强了新生血管和胶原沉积，加速了创面愈合过程。
纳米酶功能化水凝胶促进糖尿病创面愈合及Zn-POM调节巨噬细胞的机制示意图
综上所述，本研究构建了一个综合调节糖尿病创面高血糖微环境和重塑免疫微环境的综合治疗系统（AHAMA/CS-GOx@Zn-POM），该系统被证明能够有效消除糖尿病伤口高血糖微环境的毒性作用，并通过级联反应催化葡萄糖的无害降解，以减轻氧化应激和改善细胞功能。这种基于高血糖免疫微环境调节的综合调控策略有望为糖尿病伤口修复提供一种有前途的治疗方法。
参考文献
Chaoyu Pu et al. Zinc-based Polyoxometalate Nanozyme Functionalized Hydrogels for optimizing the Hyperglycemic-Immune Microenvironment to Promote Diabetic Wound Regeneration. J Nanobiotechnology. 2024 Oct 8;22(1):611. doi: 10.1186/s12951-024-02840-7.