《自然》双重磅：新型药物RMC-7977广谱靶向RAS蛋白，持久抗肿瘤且不易耐药
《自然》双重磅：新型药物RMC-7977广谱靶向RAS蛋白，持久抗肿瘤且不易耐药
RAS蛋白是人类最常见的致癌驱动基因之一，在多达30%的人类癌症中都能看到它的身影，而在被誉为"癌王"的胰腺癌中，更是有超过95%的胰腺导管腺癌由KRAS突变驱动。
由于缺乏可以被靶向的口袋结构，RAS蛋白一度被认为是不可成药的靶点。近年来，虽然FDA批准了两款小分子药物sotorasib和adagrasib，用于靶向KRAS G12C突变，但RAS突变仍旧是人类抗癌路上的一座大山。
近日，《自然》杂志同期发表了两项重要研究，由多个科研机构团队联合发布，介绍了一种新型小分子药物RMC-7977。这种药物可以广谱靶向不同RAS蛋白，甚至包括野生型RAS。在多种癌症模型中，RMC-7977均表现出了良好的耐受性和持久的抗肿瘤作用，且对KRAS抑制剂耐药的癌症模型也有不错的治疗效果。
另一项研究则在胰腺导管腺癌（PDAC）上深入测试了RMC-7977的药理作用。研究发现，RMC-7977对一系列PDAC模型表现出显著的抗肿瘤活性，且仅对癌细胞诱导细胞凋亡，对正常细胞仅带来短暂的增殖减少。此外，RMC-7977可大幅度延长癌症模型的生存期，虽然仍面临复发问题，但耐药机制相对一致，可通过药物组合来应对。
RMC-7977的作用机制与该团队此前发布的RMC-6291等药物类似，该小分子药物与亲环蛋白A（CYPA）结合，改变其构象，形成对活跃KRAS具有高亲和力的二元复合物。RMC-CYPA复合物与KRAS结合后，会阻断KRAS与下游效应子的相互作用，从而破坏信号传导。
令人惊喜的是，最终优化产物RMC-7977不仅对KRAS G12V有高亲和力，与常见致癌残基G12、G13、Q61均能有效结合，意味着RMC-7977具有广泛的RAS抑制效力。在实际实验中也观察到了RMC-7977对携带多种RAS通路突变的癌细胞的抑制活性。
研究者在869个不同遗传背景和组织学亚型的人类肿瘤细胞系中测试了RMC-7977的敏感性。结果显示，KRAS G12X细胞系对RMC-7977高度敏感，中位EC50为2.40nM；非G12突变KRAS的敏感性较低，中位EC50为25.1nM。此外，几种KRAS野生型基因型，包括NRAS、HRAS突变细胞系中位EC50为6.76nM，RTK细胞系（包括EGFR、FGFR1/2/3、ROS1、RET、NTRK1、ALK融合等突变）EC50为6.14nM。
值得一提的是RMC-7977的抗肿瘤效果相当持久。在一系列KRAS G12X异种移植模型中进行的90天治疗研究显示，肿瘤进展时间大幅度延后。
RMC-7977有持久的抗肿瘤活性
另一项研究对实验室常见的PDAC异种移植模型进行了研究，可见RMC-7977有广泛的抗肿瘤作用。组织学分析可见，RMC-7977虽然对RAS有广泛的结合活性，但仅在肿瘤中诱导细胞凋亡和持续的增殖停滞，对正常组织仅有短暂的抑制增殖的影响，并不导致凋亡。
研究者分析了治疗后复发的肿瘤，发现Myc拷贝数增加是普遍的耐药机制。这可以通过联合TEAD抑制来应对。
研究的通讯作者之一，哥伦比亚大学的Kenneth Olive表示，RMC-7977作为一种单一药物，能够在实验中实现超过既往文献报道的最佳联合疗法的疗效，甚至很多癌细胞系是对其他药物不敏感的，这是很难得的。他表示，在自己20年的胰腺癌研究历程中，很少见到类似的临床前结果，希望这些成果能够尽快转化至临床，为患者造福。