异烟肼和利福平：如何预防药物性肝损伤？
异烟肼和利福平：如何预防药物性肝损伤？
根据世界卫生组织（WHO）发布的《2017年全球结核病报告》，我国每年新发结核病患者约90万例，位居全球第三。在治疗结核病的众多药物中，异烟肼（INH）和利福平（RIF）作为一线用药被广泛使用。然而，这两种药物都可能导致严重的肝脏毒性，许多患者因此不得不中断治疗，甚至引发耐药性问题。那么，在日常生活中我们该如何预防这些药物引起的肝损伤呢？
药物性肝损伤的机制
异烟肼和利福平导致肝损伤的机制较为复杂，主要涉及药物代谢、氧化应激反应和免疫反应等多个方面。
异烟肼在肝脏中的代谢主要依赖于N-乙酰转移酶2（NAT2）、酰胺酶、细胞色素酶（P450）及谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）等关键酶的作用。其代谢途径主要包括：
- 通过NAT2乙酰化生成乙酰异烟肼（AcINH）
- 通过酰胺酶水解生成异烟酸（INA）和肼（Hz）
- Hz可进一步乙酰化为乙酰肼（AcHz）和二乙酰肼（DiAcHz）
其中，Hz和活性代谢产物具有肝毒性，可引起肝损伤。特别是乙酰肼（AcHz）在细胞色素P450家族2亚家族E成员1（CYP2E1）的作用下，会被进一步氧化为活性代谢产物，这些代谢产物最终由谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）分解并排出体外。
利福平本身肝毒性较低，但与异烟肼联用时，会表现出协同或相加的肝毒性。这种相互作用可能与孕烷X受体（PXR）有关，PXR是一种核受体超家族成员，作为依赖配体的转录因子，可以被利福平激活，从而影响其他药物的代谢。
此外，个体差异也会影响肝损伤的发生。例如，NAT2乙酰化表型分为快、中间和慢三种类型，分别由携带0个、1个及2个慢乙酰化单倍体决定。研究显示，亚洲人群中以快乙酰化表型为主，而欧美及非洲人群则以中间/慢乙酰化表型为主。慢乙酰化者由于INH乙酰化为AcINH的量减少，直接水解成Hz的量增加，且由AcHz转化为DiAcHz的解毒活动减少，导致肝毒性物质产生增多，因此更容易发生肝损伤。
预防措施
为了有效预防异烟肼和利福平引起的药物性肝损伤，需要从多个方面采取措施：
用药前的准备
基因检测：通过检测NAT2基因多态性，可以预测患者对异烟肼的代谢能力。对于慢乙酰化表型的患者，医生可以考虑调整用药方案或加强监测。
全面评估：了解患者的基础肝功能状况，包括是否存在慢性肝病、肝炎病毒感染等。对于有肝病史的患者，需要谨慎使用或调整剂量。
用药中的监测
定期检查肝功能指标：包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素等。建议在治疗开始后的前2个月内每周检查一次，之后可逐渐延长检查间隔。
关注临床症状：如出现乏力、食欲不振、恶心、呕吐、右上腹不适等症状，应及时就医。
日常生活注意事项
避免饮酒：酒精会加重肝脏负担，增加肝损伤风险。
合理饮食：保持均衡营养，多吃富含维生素和蛋白质的食物，有助于保护肝脏。
避免使用其他可能损害肝脏的药物：如非甾体抗炎药、某些中草药等，应在医生指导下使用。
特殊人群注意事项
儿童：儿童由于肝脏发育尚未完全，对药物的代谢能力较弱，需要在医生指导下严格控制剂量。
慢乙酰化者：这类患者需要更密切的监测，医生可能会考虑调整用药方案。
肝功能不全者：对于已有肝功能异常的患者，需要谨慎使用或选择替代药物。
最后需要强调的是，患者在使用异烟肼和利福平期间，必须严格遵医嘱用药，不要自行调整剂量或停药。如果出现任何不适，应及时与医生沟通，以便及早发现和处理潜在问题。通过合理的预防措施和监测，可以有效降低药物性肝损伤的风险，确保结核病治疗的顺利进行。