老年患者围术期认知功能障碍：果糖代谢与麻醉/手术诱导乳酸生成的关联研究
老年患者围术期认知功能障碍：果糖代谢与麻醉/手术诱导乳酸生成的关联研究
手术与麻醉后出现的神经认知障碍（delayed neurocognitive recovery, dNCR）在老年患者中较为常见，可能表现为注意力、记忆力或语言理解能力的下降。以往研究发现，手术与麻醉后乳酸升高与dNCR密切相关，因此研究团队关注到了糖酵解在围术期脑代谢紊乱中的作用，但对于何种底物在麻醉/手术期间被利用来产生活性乳酸、以及它对术后认知功能的影响机制尚未明晰。本研究将焦点放在果糖代谢与脑内乳酸增高之间的关联，并运用临床患者及小鼠模型综合分析，为揭示手术与麻醉在诱导脑内乳酸过度生成过程中的具体来源提供了新的线索，此研究结果于2024年12月发表在Anesthesia & Analgesia杂志。
研究结果
1. 果糖-1-磷酸下降与dNCR相关
本临床研究纳入了43名年龄≥ 60岁、在全麻下接受腰椎融合手术的患者。根据一系列神经心理学量表（如 Mini-Mental State Examination、Digit Symbol Substitution Test、Trail Making Test A、Stroop Color Word Test 等）在术前、术后7天、出院前、以及术后30天随访评估认知功能。以术后任意两项及以上量表得分下降≥ 1个标准差（SD）为dNCR判定标准。研究发现，有17名患者出现 dNCR（表1）。
随后，研究者采集患者血清样本进行代谢组学检测，检测了543种代谢物水平的变化，并利用正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）评估dNCR与非dNCR两组整体代谢模式差异（图1 A-C）。dNCR组术后血清中果糖-1-磷酸水平显著偏低，对照组则保持较高水平（图1 D）。研究者推断，果糖的异常代谢或参与了脑内乳酸的异常生成，进而与认知障碍表型相关。
2. 手术/麻醉激活果糖代谢并升高乳酸
在动物实验中，选取20月龄的老年C57BL/6J雄性小鼠，暴露于七氟烷麻醉和手术干预以模拟临床围术期状态，并通过Barnes迷宫和Y迷宫等行为学测试评估小鼠认知功能（图2 A-B）。采集小鼠前额叶脑组织样本进行代谢组学检测，小鼠暴露于麻醉及手术后，脑内与果糖代谢相关的中间产物产生差异变化，如果糖-1-磷酸（图2 C-D），同时乳酸含量显著增加（图4 B）。
同时结合同位素标记及代谢通量实验，通过脑室内注射标记的果糖或葡萄糖，追踪果糖与葡萄糖在糖酵解通路中的具体流向与转化效率，量化乳酸生成的来源，以探讨果糖代谢与脑内乳酸生成及认知功能的关系（图3 A、E）。数据显示，与葡萄糖相比，果糖更易进入糖酵解并在术后产生乳酸（图3 B-D、F-H）。
3. 果糖代谢抑制可减轻术后认知损伤
在上述小鼠模型中，研究团队进一步通过腹腔注射果糖代谢抑制剂2,5-anhydro-D-mannitol（2,5-AM）来干扰果糖代谢。结果显示，腹腔注射2,5-AM能有效干扰果糖降解过程，小鼠脑内乳酸水平随之明显下降（图4B）。同时，在Barnes迷宫测试中，小鼠的学习记忆能力显著改善，说明果糖通路对围术期认知障碍具重要影响（图4 C-D）。
4. 可能参与的炎症通路
局部IL-6上调可能是果糖代谢活化的重要诱因之一；抑制果糖代谢后脑内IL-6也相应下降（图5 A），结果提示，炎症与代谢在dNCR的形成中存在协同作用。研究者同时对IL-6 KO小鼠进行手术/麻醉造模后测试脑内糖代谢相关转运体水平，发现GLUT5（果糖转运体）和MCT1（乳酸转运体）显著下调，而GLUT1（葡萄糖转运体）未发生明显变化（图5 B）。以上结果提示，IL-6作为一种炎症因子，可能通过促进果糖代谢通路，在老年小鼠术后大脑中发挥上游调控作用。
醉翁之艺 点评
本研究表明，术后脑内乳酸过度升高与果糖代谢增强密切相关，而传统认知中的葡萄糖代谢在本模型中并非关键主导因素。过量的乳酸可能干扰神经元代谢稳态及神经突触可塑性，成为老年围术期神经功能下降的重要原因。果糖代谢抑制剂（如2,5-AM）可阻断多余乳酸的产生并减少炎症反应，有助于改善术后认知功能，未来或可作为一种辅助治疗手段。
尽管本研究纳入的患者和小鼠模型为老年群体，仍需更多类型手术和更大规模临床随机对照试验来验证果糖代谢通路普适性及安全性。除果糖代谢外，炎症因子（如 IL-6）在麻醉/手术后同样被反复证实与认知障碍相关，还需进一步去解读果糖-炎症-乳酸三者的交互网络。血清果糖-1-磷酸作为可能预测dNCR风险的早期标志物，值得在临床上深入探究；围术期调控果糖降解的思路也有望应用于老年患者脑保护方案，并进一步衍生出小分子抑制剂或营养干预技术。
综上所述，本研究将果糖代谢引入老年围术期脑损伤的研究视野，提供了从底物利用与炎症信号双重角度探讨dNCR新靶点的可能性。针对果糖代谢的管理与干预，为减轻术后认知功能障碍带来了新的思路和潜在突破口。